Groupe mdecin P 3 S 1 histoire naturelle

Groupe médecin P 3 S 1 histoire naturelle, classification, principes du TARV, résistance Prof. O. Bouchaud Université Paris 13

Histoire naturelle

Valeur prédictive du niveau de stabilisation de la réplication virale

Diminution du nombre de CD 4

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7 -10 ans % 90 Infection VIH % 5> % 10> Progresseurs rapides Non progresseurs à long terme 3>ans 10 -15 <ans CD 4 normaux, stables

Histoire naturelle de l’infection

Histoire naturelle du VIH 1000 800 CD 4+ Symptomes constitutionnels 600 400 200 0 1 Infection 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps en années 10 11 12 13 14

Evolution naturelle Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes

Classification OMS clinique !!!

Intérêts d’une classification • Prise en charge – Rationalisation des stratégies • Prophylaxies • ARV • Collectif : données épidémiologiques – Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience

• Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées • Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo, mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

• Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

• Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis carinii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

classification OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

Principes du TARV

= amélioration de la santé = vie normale !!Ne veut pas dire qu’elle est nulle !!

ATTENTION !!! • Les TARV inhibent la réplication (multiplication) du virus mais NE DETRUISENT PAS LE VIRUS • Si arrêt du TARV = arrêt de l’inhibition = reprise de la multiplication Traitement continu et à vie

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

29. 4% 8. 8%

Incidence pour 100 PA Déclin des événements SIDA sous HAART 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -6 HAART 3 Mois Telenti et al. JAMA 9 15

Raison • Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH • HAART restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques HAART

MECANISMES DE RESISTANCE Les mutations de résistance aux antirétroviraux

Relation directe entre réplication virale persistante en présence d’antirétroviraux et l’émergence de souches résistantes

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances

Mécanisme de sélection des mutations de résistance (1) • Le taux de réplication du VIH est très élevé ~ 109 nouvelles particules virales par jour • Des erreurs de réplication peuvent survenir, résultant en erreurs dans le matériel génétique viral (faible fidélité de la transcriptase inverse)

Mécanisme de sélection des mutations de résistance (2) • virus répliqué différent du virus d’origine • mutations – neutres – délétères – capacité réplicative accrue en présence d’antirétroviraux

Notion de quasi-espèces

Traitement efficace pas de réplication virale sous traitement Pas d ’émergence de résistance

Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée.

How drug resistance arises. Richman, DD. Scientific American , July 1998