Groupe Interdisciplinaire Trousseau sur les Antithrombotiqu SEPTIEME JOURNEE
Groupe Interdisciplinaire Trousseau sur les Antithrombotiqu SEPTIEME JOURNEE DE L’HOTEL-DIEU SUR LES THERAPEUTIQUES ANTITHROMBOTIQUES LES 40 ANS DE LA THROMBOPHILIE Accidents thromboemboliques et thrombophilies : Actualités et modalités de prise en charge Lundi 28 novembre 2005 Union Internationale des Chemins de Fer 16 rue Jean Rey 75015 PARIS Comité d’organisation : Dr A. ACHKAR - Dr J. CONARD - Dr I. ELALAMY Dr M. H. HORELLOU – Pr M. M. SAMAMA http: //www. gita-thrombose. com
Le Comité d’Organisation remercie de leur soutien ses partenaires sans l’aide desquels la réalisation de cette journée n’aurait pas été possible. www. gita-thrombose. com
Lundi 28 novembre 2005 matin Lundi 28 novembre 2005 après-midi Accueil - 8 h 00 8 h 45 Introduction : M. M. Samama 14 h 00 - 15 h 20 Modérateurs : J. Conard - D. Wahl 9 h 00 – 10 h 30 Modérateurs : M. M. Samama - P. Priollet • Prise en charge des Thrombophilies Constitutionnelles : - Traitement hormonal. G. Plu-Bureau - Grossesse. J. Conard - Intervention chirurgicale. P. Mismetti • Définitions de la thrombophilie constitutionnelle ou acquise. M. M. Samama • Les expressions cliniques des thrombophilies. J. Emmerich • Les évaluations de l’EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia). J. Conard 15 h 20 – 15 h 45 Pause café • L’approche du biologiste pour le diagnostic des thrombophilies. M. H. Horellou 10 h 30 – 11 h 00 Pause café 11 h 00 – 12 h 30 Modérateurs : M. M. Samama - D. Mottier • Evaluation du risque thrombotique : - par l’épidémiologiste. G. Legal - par le biologiste. I. Elalamy • Choix du traitement et de sa durée par le clinicien. F. Parent 12 h 30 – 14 h 00 Déjeuner 15 h 45 - 17 h 30 Modérateurs : MH Horellou - A. Achkar • Prise en charge des Thrombophilies Acquises. D. Wahl • Antithrombotiques et gestes invasifs - Anticoagulants. A. Achkar - Antiplaquettaires. CM. Samama • Cas Cliniques
La thrombophilie - Définition - M. M. SAMAMA, J. CONARD, G. GEROTZIAFAS, I. ELALAMY, M-H. HORELLOU Service d’Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris
Olav Egeberg (1916 - 1977) Hospital, Rikshopitalet, Oslo, Norway. (Head: Prof. P. A. Owen, M. D. ) Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516 -530
La thrombophilie - Définition § Prédisposition aux accidents thrombo-emboliques, constitutionnelle ou acquise (par opposition à l’hémophilie) § Les états pro-thrombotiques, § Les états d’hypercoagulabilités sont souvent qualifiés d’états thrombophiliques.
La thrombophilie - Définition § Pour le clinicien, il évoque un risque anormal de thrombose associé avant tout à une altération biologique constitutionnelle. § Par extension, tous les états pathologiques associés à un risque accru d’accidents thrombo-emboliques sont, pour de nombreux auteurs, des thrombophilies.
La thrombophilie - Définition § Pour le biologiste, le terme de thrombophilie (prescription habituelle ’’bilan de thrombophilie’’) évoque une thrombophilie constitutionnelle, un anticoagulant circulant éventuellement une hyperhomocystéinémie. § A noter l’existence d’authentiques prédispositions aux thromboses associées à : des altérations du sang non recherchées exemple : cancer des états pro-thrombotiques sans altération caractérisée ou connue de la coagulation exemple : obésité, longs voyages…
La thrombophilie constitutionnelle - Classification § Perte de fonction physiologique anticoagulante déficits en - AT (1965) - PC (1991) - PS (1992) § Gain de fonction procoagulante Facteur V Leiden (1994) Mutation du gène du facteur II G 20210 A (1996)
Facteur V Leiden Zivelin, 1997 Africains 30. 000 ans Asiatiques Caucasiens
La thrombophilie constitutionnelle - Classification § Hétérozygotes isolées § Homozygotes isolées protéine C à révélation tardive FV Leiden pseudo-homozygote § Thrombophilies combinées AT, PC, PS + FV ou FII hétérozygote ou homozygote FV + FII hétérozygotes FV ou FII homozygotes + FV ou FII hétérozygotes
Définition biologique § Etat d’hypercoagulabilité dans la grande majorité des cas. § Difficile à mettre en évidence avec sécurité § Nombreux tests proposés Explorant la coagulation globale Dosant des paramètres spécifiques § Etat d’hypercoagulabilité du sang plutôt que du plasma associé ou non à un dysfonctionnement endothélial prothrombotique.
Exploration de la coagulabilité § Tests d’hypercoagulabilité Ø Fragments 1+2 de la prothrombine Ø Complexes thrombine – antithrombine Ø D-Dimères Ø Complexes solubles et monomères de fibrine Ø Dosage du TFPI Ø Dosage des complexes Protéine C activée/inhibiteur de la protéine C activée (APC-PCI)
Exploration de la coagulabilité globale § Génération de thrombine avec ses nombreuses variantes Ø Méthode amidolytique sur PPP défibriné Ø Méthode fluorimétrique sur PRP ou PPP Ø Méthode sang total (cinétique de formation F 1+2) § Modèle mathématique § Thrombo-élastographie (TEG et Ro. TEM)
Thrombin generation after TF pathway activation in platelet rich plasma (according to C. Hemker and K. Mann) 200 hase Propag FXa/FVa/Pl/Ca 2+ se Prothrombinase ha Free FXa FVIIa/TF n p 50 tio ation p ina rm 100 0 Te thrombin (n. M) 150 Intrinsic tenase FIXa/FVa/Pl/Ca 2+ clot formation Traces of thrombin activation of platelets, FVIII and FV Initiation phase 0 10 time (min) 20
Effect of fondaparinux on the kinetics of prothrombin activation after TF pathway activation in whole blood 900 control fonda 0. 1 μg/ml 800 fonda 0. 2 μg/ml fonda 0. 5 μg/ml 700 fonda 0. 8 μg/ml F 1+2 (n. M) fonda 1 μg/ml 600 500 400 300 200 treatment 100 0 0 2 Clotting time 4 6 8 10 12 14 16 18 20 time (min) Gerotziafas et al Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 91: 531 -537.
Modèle mathématique de génération de la thrombine § Facteur dosés Ø FII, FVII, FVIII, FIX, FX, AT, TFPI (total activité et libre) Ø Ne prend pas en compte les plaquettes, les FXI et le système de protéine C, ni les forces de cisaillement § Computer data base Clot Speed II § Paramètres analysés Ø CT: clot time to 10 n. M of thrombine Ø Max. L: concentration maximale de thrombine Ø Max. R: vélocité de génération de thrombine Ø Time. Max. L: temps jusqu’au Max. L Ø AUC: aire sous la courbe
Modèle mathématique de génération de la thrombine § « Le modèle mathématique de la génération de thrombine fondé sur les valeurs individuelles des facteurs de la coagulation est associé au risque de thrombose et peut être utile comme un marqueur prédictif pour l’évaluation du risque de thrombose sur une base individuelle » . Brummel-Ziedins K et al JTH 2005; 3: 1472 -1481
Modèle mathématique de génération de la thrombine Paramètres analysés dans une population normale (n=473) Paramètres Moyennes±SD Extrêmes CT: clot time to 10 n. M of thrombin 6, 33 ± 1, 2 min 2, 9 -9, 5 min Max. L: Cmax de thrombine 412 ± 83 n. M 200 – 800 n. M Max. R: vélocité de génération 180 ± 48 n. M/min 90 – 435 n. M/min Time. Max. L: temps jusqu’au Max. L 12, 1 ± 1, 36 min AUC: aire sous la courbe 92 ± 19 µM/s 39 – 177 µM/s Brummel-Ziedins K et al JTH 2005; 3: 1472 -1481
La thrombophilie - Définition – Conclusion § Le terme est commode, mais il recouvre un grand nombre de pathologies dont le dénominateur commun est une prédisposition à la thrombose qu’elle qu’en soit son mécanisme. Le plus souvent il existe un hypercoagulabilité. § Il paraît donc indispensable de toujours indiquer le caractère constitutionnel ou acquis et de préciser le caractère symptomatique ou asymptomatique de la thrombophilie.
Conclusion § Le comité d’organisation a estimé qu’il était opportun de consacrer cette réunion aux 40 années de la thrombophilie et aux progrès de la connaissance des formes constitutionnelles et acquises afin de mieux définir les conditions de la prise en charge de ces sujets dont le nombre a régulièrement augmenté ces dernières années. § Il forme le vœu que cette réunion enrichisse la connaissance de tous les orateurs et participants.
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