Granuli o goccioline anomale sono spie di un

Granuli o goccioline anomale sono spie di un danno cellulare Il materiale accumulato può derivare: v dal normale metabolismo della cellula, (eccesso di acqua, lipidi, proteine e carboidrati) v prodotto di una sintesi o di un metabolismo alterato v dall’ambiente esterno, La cellula può accumulare: acqua ed elettroliti lipidi carboidrati proteine pigmenti

Ipossia stagnante Ipossia ipossica Ipossia anemica Deficit energetico Diminuzione di ATP Ipossia istotossica Piccole cavità intracellulari(2 -4), tondeggianto o ovali

Rigonfiamento idropico e Rigonfiamento torbido Costituiscono aspetti lievemente diversi sul piano morfologico di un danno cellulare reversibile, ma che può portare anche alla necrosi Le cellule hanno un aspetto dilatato per un aumentato contenuto idrico. Possono essere dilatati anche i mitocondri e le membrane del reticolo endoplasmatico

Gli organi più colpiti, soprattutto rene, cuore e fegato, sono ingranditi ed hanno anch’essi un aspetto opaco. Il meccanismo è probabilmente legato ad un iniziale danno delle pompe ioniche di membrana Le cause che producono questo quadro sono molteplici: ipossia, malnutrizione e sostanze tossiche.

• Sono determinate dall’accumulo di trigliceridi. • Le cellule contengono gocce di dimensioni variabili a secondo lo sviluppo del processo. • Gli organi più colpiti sono fegato, rene e miocardio, il fegato va incontro a steatosi con relativa frequenza. Ruolo del fegato nel ciclo dei trigliceridi Molteplici attività metaboliche e biotrasformazioni Vascolarizzazione ed esposizione agenti tossici • Può essere determinata da cause esogene ed endogene: M. di Wolman (malattia ereditaria lisosomiale), abeta-lipoproteinemia (difetto genetico della sintesi di apolipoproteine). • Le steatosi sono dovute ad uno squilibrio tra la quantità di trigliceridi e la loro capacità effettiva di metabolizzarli.

Sintesi intracellulare Fonti di colesterolo Assunzione recettoriale LDL Viene esterificato e accumulato nelle cellula

Aumentata disponibilità di colesterolo locale o sistemico Morte del tessuto adiposo Aterosclerosi Manutenzione del polmone Xantomi xantelasmi

Sono dovute alla carenza o al deficit funzionale di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno

Proteine anomale Ø Deficit di α 1 -antitripsina Ø Malattie da prioni Ø I corpi di Lewy Ø Ammassi neurofibrillari Ø Corpi di Mallory

Pigmenti endogeni Pigmenti esogeni Lipofuscina: mescolanza di lipidi e proteine Melanina: risultato della polimerizzazione dei prodotti di ossidazione della tirosina Fuliggine (antracosi) Ferritina ed emosiderina Bilirubina Ematina Tatuaggi Discromie indotte da farmaci I farmaci che inducono discromie permanenti interferiscono con l'odontogenesi, causando modificazioni del colore e della trasparenza della dentina (il tessuto interno del dente). Tra questi, il fluoro (sovradosaggio), le tetracicline e la ciprofloxacina sono responsabili della maggior parte dei casi.

L'amiloidosi è una patologia caratterizzata dalla deposizione idi proteine , fibrillari, in sede extracellulare di diversi organi ed apparati in associazione a diversi tipi di malattie Amiloide, per la proprietà simile a quella dell'amido di reagire con lo iodio (Virchow, 1854). Le proteine in appropriate condizioni precipitano acquisendo una struttura secondaria a foglietto β pieghettato (β-fibrillosi) Le fibrille hanno composizione chimica molto varia in quanto il peptide amiloidogenico che rappresenta la parte più esterna di esse (pari al 95%) deriva dalla deposizione di una proteina precursore differente a seconda della patologia in questione. L'amiloide internamente è invece composto da un nucleo di componente P amiloide o AP (amyloid P component), glicoproteina globulare componente naturale delle membrane basali che ha un precursore ematico chiamato SAP (serum amyloid P component), ed aggregati di condroitinsolfato ed eparansolfato.

Sclerosi Indurimento patologico e progressivo di un tessuto organico, provocato dall'aumento di tessuto connettivo di sostegno degli organi parenchimatosi che tende a sostituire il tessuto proprio dell'organo. Danni cellulari con necrosi Infiammazione cronica Edema persistente Presenza di materiale estraneo Malattie multisistemiche Aumento dell’attività collageno sintetica dei fibroblasti Malattie caratterizzate da sclerosi: Cirrosi epatica, fibrosi polmonare , fibrosi miocardica ecc

Calcificazione distrofica: deposito macroscopico di sali minerali di calcio in un tessuto danneggiato Calcificazione distrofica origina da un danno cellulare che induce necrosi Calcificazione metastatica Rispecchia l’alterazione del metabolismo del calcio

Cause di danno cellulare Elementi di irreversibilità: Incapacità di rendere reversibile la disfunzione mitocondriale Alterazioni profonde della funzionalità di membrana Il danno cellulare si manifesta quando le cellule vengono sottoposte ad un stress così intenso che non possono adattarsi oppure presentano un’alterazione genetica Meccanismi biochimici che possono essere Attivati da diversi stimoli lesivi contribuendo al danno cellulare: Deplezione di ATP Danno mitocondriale Ingresso intracellulare di Ca ROS Difetti di permeabilità di membrana Danno del DNA e delle proteine Ipossia

Risposta cellulare allo stress ed agli stimoli dannosi La risposta cellulare dipende: dalla natura del danno, dalla sua intensità e dalla sua durata Le conseguenze del danno cellulare dipendono: dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti essenziali

Cause del danno cellulare Ipossia (mancanza di ossigeno) e Ischemia (mancanza di flusso sanguigno) Agenti chimici (farmaci, tossine, CCl 4 etc) Agenti fisici (radiazioni, trauma, calore etc. ) Infezioni Reazioni immunologiche Difetti genetici Alterazioni nutrizionali: carenza di vitamine, obesità

Anossia: mancanza di ossigeno Ipossia: condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno Ipossia ipossica: diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso. Ipossia ischemica: diminuzione dell’apporto di sangue Ipossia stagnante: dovuta al rallentamento del circolo Ipossia istotossica: inibizione dei processi respiratori dovuta ad agenti tossici Ipossia anemica: riduzione della funzione di trasporto di ossigeno nelle emazie.

La perdita del flusso sanguigno causa: ¯ O 2 e CO 2 nella cellula Le cellule vengono private dei nutrienti e glucosio Si accumulano cataboliti Danno al RE e distacco dei ribosomi Addensamento cromatina nucleare Rigonfiamento cellulare Perdita di microvilli Dilatazione del Ret. End. Riduzione Sintesi proteica Deplezione Lipidi

Ruolo del mitocondriale

Perdita dell’omeostasi del calcio: Rilascio del Calcio dai mitocondri, dal reticolo endoplasmatico, dalla membrana plasmatica, e conseguente attivazione di: • Fosfolipasi (danno alle membrane) • Proteasi (danno a membrana e citoscheletro) • ATPasi (ulteriore deplezione di ATP)

Difetti della permeabilità di membrana Conseguenze del danno delle membrane Mitocondrio Membrana citoplasmatica Cellula Rigonfia Acantociti: accumulo di colesterolo nel GR Membrana lisosomiale

I radicali liberi sono molecole particolarmente instabili in quanto possiedono un solo elettrone nell’orbitale esterno Tendono ad avviare una reazione a catena suddivisa in tre fasi INNESCO – PROPAGAZIONE – ARRESTO Questa serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata dalla presenza dei vari agenti antiossidanti.

L’energia liberata dalla configurazione instabile tende ad attivare reazioni con le molecole adiacenti: Lipidi, proteine , carboidrati , DNA

L’ossigeno è essenziale per la vita ma è anche tossico

Raggi X uccidono le cellule neoplastiche attraverso la produzione di RL Fosforilazione ossidativa: Formazione di RL Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi catalizza la formazione di RL Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri Il danno libera ac arachidonico dalle membrane Il metabolismo dell’ac arachidonico comporta perossidazione lipidica e formazione di RL Formazione NO Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450 Metabolismo dei farmaci: paracetamolo

Perossidazione lipidica danno di membrana danno delle pompe ioniche I radicali liberi metionina cisteina Interazione con le proteine degradazione di coenzimi influsso di Ca arginina istidina prolina alterazioni della sintesi proteine Danni al DNA mutazioni ü attivazione di enzimi proteolitici ed ossidazione diretta di polisaccaridi (danno della matrice extracellulare) ü perossidazione delle guaine mieliniche ü alterazione della parete endoteliale

Gli inibitori reagiscono con i RL per terminare la catena, o dar luogo ad un radicale più stabile Scavenger: abbassano la concentrazione dei radicali Antiossidanti: inibiscono i processi di ossidazione

Le cellule possiedono meccanismi di difesa contro i radicali liberi Enzimi di riparazione al danno del DNA SOD converte O 2 - a H 2 O 2 + O 2 Catalasi, perissisomi, converte 2 H 2 O 2 in H 2 O + O 2 Glutatione perossidasi (GPX) catalizza la riduzione di H 2 O 2 2 H 2 O 2 + 2 GPX H 2 O +GSSG Ø Vitamina E (tocoferolo): accettore terminale di RL, blocca le reazioni. Poiché liposolubile, protegge le membrane dalla perossidazione lipidica. Scavanger dei ROS Ø Vitamina C (ascorbato): è idrosolubile, reagisce con O 2 e OH • e alcuni prodotti della perossidazione. Rigenera la Vit E. Ø Retonoidi: precursori della Vit. A, sono liposolubili e interrompono la catena. Ø NO •

Infiammazione e mal del sis immunitario Aterosclerosi Molti tumori derivano da danni indotti sul DNA da RL Malattie neurodegenerative Polmone Sangue Invecchiamento

Antiossidanti che si trovano in natura Polifenoli: fragole, cipolle, cavoli, meloni e agrumi Tocoferoli: oli e le foglie verdi Isopreni: peperoni, lattuga, albicocche, broccoli e spinaci La frutta nera è la più dotata contro i radicali liberi (i suoi pigmenti proteggono i suoi componenti dall’ossidazione della luce) uvetta, mirtilli, fragole, lamponi, uva nera e ciliegie Tra le verdure ha maggiore potere antiossidante il cavolo, melanzane, spinaci barbabietole

Cellula sofferente Sistema linfatico Alterazioni della composizione del siero Enzimi del citosol Enzimi associati a particolari ultrastrutture: Enzimi mitocondriali, enzimi lisosomiali Localizzazione del danno ad un organo si fonda su una serie di eventi: Esistenza di enzimi organo specifici Esistenza di isoenzimi organo specifici Esistenza di determinati rapporti fra diversi tipi di cellule

Transaminasi: Gamma-glutamil-transferasi (GGT) Epatite alcolica Epatiti Effetti collaterali ai farmaci Malattie delle vie biliari Pancreatiti Creatinchinasi CK MB Infarto del miocardio Infiammazione del miocardio Alterazioni del m. scheletrico Lesioni muscolari Transaminasi: AST (GOT) > ALT (GPT) Amilasi Siero e urina Pancreatiti AST aspartato transferasi (GOT transaminasi glutamico-ossalacetico) ALT alanino amino transferasi (GPT transaminasi glutamico-piruvico) Epatite infettiva, cirrosi epatica, tumori e metastasi del fegato, malattie delle vie biliari Altri organi: infarto del miocardio, embolia polmonare LDH 1 e 2 Infarto del miocardio Miocarditi Embolia polmonare Malattie del fegato e delle vie biliari malattie muscolari Troponina I e T Infarto del miocardio Mioglobina Infarto traumi muscolari