Gnralits sur les tumeurs Histoire naturelle du cancer

Généralités sur les tumeurs. Histoire naturelle du cancer. Cours 5 : items 138, 139, 140, 141

Généralités sur les tumeurs.

Généralités sur les tumeurs 1 - Introduction 2 - Tumeurs bénignes, tumeurs malignes 3 - Différenciation – Dédifférenciation – Anaplasie 4 - Classification des tumeurs 5 - Méthodes diagnostiques du cancer 5 -1 Cytologie 5 -2 Les biopsies 5 -3 L’examen macroscopique 5 -4 L’étude microscopique 5 -5 Intérêt de l’immunohistochimie en pathologie tumorale 5 -6 Autres techniques 6 - Histopronostic des tumeurs malignes

1 - Introduction – Définition d’une tumeur • Une tumeur (synonyme : « néoplasme » ou « néoplasie » ) est une prolifération cellulaire excessive aboutissant à une masse tissulaire ressemblant plus ou moins au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire), ayant tendance à persister et à croître, témoignant de son autonomie biologique. • Prolifération cellulaire excessive Clonalité. Un clone est un ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale. Tumeur monoclonale : origine une seule cellule Tumeur oligoclonale : origine quelques cellules Tumeur polyclonale : origine un groupe de cellules • Masse tissulaire ressemblant plus ou moins à un tissu normal La différenciation tumorale : degré de ressemblance (morphologique et fonctionnel) des cellules tumorales avec les cellules normales • Autonomie Biologique - persistance et accroissement après cessation de la cause cancers expérimentaux au goudron ou professionnels : cancer de la vessie /aniline, mésothéliome/amiante.

2 -Tumeurs bénignes, tumeurs malignes • Les tumeurs bénignes et malignes ont deux composants • les cellules prolifératives anormales • le tissu de soutien : le stroma tumoral

2 - Les tumeurs bénignes et malignes Tumeur bénigne Tumeur maligne Bien limitée Mal limitée Encapsulée, éxerèse simple Non encapsulée Bien différenciée Différenciation variable Cellules régulières Cellules irrégulières Croissance lente Croissance rapide Refoule sans destruction le tissu normal Envahit et détruit le tissu normal Pas de récidive locale Récidive possible Pas de métastase Métastase

2 - Les tumeurs bénignes et malignes : Limites de la distinction • Continuum entre tumeurs bénignes et malignes : la progression tumorale correspond à l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité et d’anomalies chromosomiques. Ex : adénome – adénocarcinome du colon • Tumeurs bénignes avec agressivité locale et générale : - Fibromatose. - Méningiome du trou occipital. - Adénome parathyroidien. • Tumeurs malignes à malignité locale : Certaines tumeurs malignes ont une évolution locale. Carcinome basocellulaire cutané et gliome cérébral • Impossibilité d’affirmer la nature bénigne ou maligne de certaines tumeurs le diagnostic est fait sur l’apparition de métastases Ex : corticosurrénalome

Adénofibrome et adénocarcinome mammaire

3 - Différenciation – Dédifférenciation - Anaplasie La différenciation est le degré de ressemblance du tissu tumoral avec le tissu normal. Les tumeurs bénignes sont bien différenciées et les tumeurs malignes de différenciation variable • Les tumeurs bien différenciées • Faites de cellules rappellent le tissu d’origine • Leomyome utérine • Les tumeurs peu différenciées • Faites de cellules avec peu de caractère particulier • Les tumeurs indifférenciées ou anaplasiques • Aucun caractère phénotypique n’est présent • Associées à des variations de la taille et de la forme de la cellule anisocaryose du noyau anisonucléose pleiomorphisme cellulaire

Tumeur bien différenciée Tumeur anaplasique

4 - Classification des tumeurs Classées selon • Leur localisation • Leur aspect microscopique bénin ou malin différenciation • A l’aide de techniques complémentaires à la recherche d’anomalies spécifiques d’un type de tumeurs immunohistochimie cytogénétique biologie moléculaire

4 - Bases de la nomenclature des tumeurs Nomenclature usuelle –Le préfixe correspond à la cellule d ’origine - Adéno / tumeur glandulaire, leomyo / tumeur musculaire lisse, rhabdomyo / tumeur musculaire striée –Le suffixe « ome » indique la nature bénigne –Ex : adénome, fibrome, léomyome…. –Le suffixe carcinome, sarcome ou blastome désigne une tumeur maligne –Carcinome est une tumeur maligne épithéliale. –Sarcome est une tumeur maligne conjonctive –Blastome est une tumeur maligne embryonnaire –Ex : adénocarcinome , fibrosarcome, neuroblastome. • On peut préciser l ’origine –Ex : Adénome thyroïdien, Adénome colique

5 - Méthodes diagnostiques du cancer

5 -1 Cytologie • Repose sur l’étude des caractères de la cellule cancéreuse • Liquide d’épanchement, cytoponction de tumeur, prélèvement par raclage (FCV) • Avantages • Rapidité • Technique initiale dans une démarche diagnostique

5 -1 Cytologie Frottis de col utérin : NCI 3 Liquide pleural : adénocarcinome

5 -2 Les biopsies • Une biopsie doit être associée à des renseignements cliniques, représentatives de la tumeur, et acheminée dans des conditions correctes de préservation • Biopsie extemporanée demandée lorsque le résultat de la biopsie modifie la technique de chirurgie Ex : tumeur du sein • Biopsie exerese effet diagnostique et curatif Ex : Polype du colon

5 -3 L’examen macroscopique • Analyse de la pièce poids taille, photographies aspect des lésions Ex : dans le tube digestif Un Polype est une formation en saillie dans la lumière Polype pédiculé ou sessile / Aspect villeux • Prélèvements pour l’examen microscopique • Autres • Congélation (étude IHC ou de biologie moléculaire) • Milieu de culture cellulaire (étude de cytogénétique tumorale)

5 -4 L’étude microscopique • Basée sur l’étude des caractéristiques cytologiques et architecturales de la tumeur • Elle permet de préciser • La nature de la tumeur • Sa place dans les classifications nosologiques • Son degré de malignité (grade histopronostique) • Son extension (stade)

5 -5 Intérêt de l’immunohistochimie en pathologie tumorale • Utilise des AC marqués dirigés contre un antigène de la cellule tumorale • Caractérisation des cancers indifférenciés ou très peu différenciés (cytokératine pour les carcinomes, CD 45 pour les lymphomes anaplasiques, HMB 45 pour les mélanomes) • Préciser l’origine d’une métastase (antigène prostatique, thyroglobuline…) • Classifications des leucémie et lymphomes • Expression de facteur pronostics (marqueur de proliférations, oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur…) et de cibles thérapeutiques (RO-RP, c-erb -B 2

Caractérisation d’une tumeur primitive Poumon Plèvre TTF 1 Calrétinine

Classification des Lymphomes Manteau LLC-B CD 5 CD 23

Origine du cancer Os PSA

Pronostic du cancer, cibles thérapeutiques Ki 67 (LLC) RO KI 67 Manteau c-erb-B 2 Cycline D 1

5 -6 Autres techniques La microscopie électronique précise la différenciation d’une tumeur en visualisant des organites spécifiques La biologie moléculaire permet de recher un remaniement du gène de la chaine lourde des Ig ou du récepteur T La cytogénétique permet de réaliser un caryotype des cellules tumorales.

6 - Histopronostic des tumeurs malignes • Grade histopronostique – Degré d’anomalies nucléaires et cytoplasmique, de la différenciation, du nombre de mitoses et/ou de la nécrose – (ex : le grade de Scarff-Bloom-Richardson dans le cancer du sein). • Stade – – Extension de la tumeur Chaque tumeur a son propre système d’évaluation Classification TNM (OMS) Basée sur taille de la tumeur primitive et ou son extension au tissu et organes de voisinage (T), ganglions locorégionaux (N), métastases à distance (M)

T 1 N 0 -Stade I-Dukes A T 2 N 0 -Stade I-Dukes A Muqueuse Sous-muqueuse Musculeuse Sous-séreuse T 3 N 0 -Stade II-Dukes B Stade IV = Tx. Nx. M 1 T 4 N 0 -Stade II-Dukes B Tx. N 1 -2 M 0 -stade. III-Dukes C

Histoire naturelle des cancers 1 - Introduction 2 - Etats précancéreux Notion de dysplasie et carcinome in situ 3 - Phase locale du cancer : l’invasion 3 -1 Définition 3 -2 Mécanismes moléculaires 4 - Les métastases 4 -1 Définition 4 -2 Les différentes étapes 4 -3 Mécanismes moléculaires 4 -4 Les différentes voies de migration

1 - Introduction L’histoire naturelle d’un cancer est un processus à étapes • La transformation cancéreuse d’une cellule • L’expansion clonale de la cellule K • La croissance de la masse tumorale et l’invasion locale et régionale • La dissémination à distance avec apparition de métastases Liée à l’instabilité génétique des cellules cancéreuses expliquant l’hétérogénéité tumorale

2 - Etats précancéreux Notion de dysplasie et carcinome in situ • Les étapes de développement d’un carcinome avant la phase d’invasion de la membrane basale sont strictement intraépithéliales • La Dysplasie est un trouble acquis de la multiplication cellulaire • La dysplasie est diagnostiquée à l’examen anatomopathologique • • Anomalies cyto-nucléaires / Diminution de la différenciation cellulaire Mitoses augmentées Désorganisation de l’épithélium Intégrité de la membrane basale • Le grade de la dysplasie basée sur son intensité • Dysplasie de bas grade • Dysplasie de haut grade – Carcinome intra-épithélial ou carcinome in situ • Le grade a une valeur pronostique • Concerne les épithélium : col utérin, muqueuse digestive adénome colo-rectaux, sein carcinome intracanalaire • Grande variabilité dans l’évolution du CIS • Habituellement, dysplasie – CIS – carcinome infiltrant • Intérêt du dépistage • Un CIS est guéri après un traitement local et limité

Dysplasie et Cancer du col utérin

3 -1 L’invasion tumorale : Définition • Le carcinome infiltrant est définit par le franchissement de la membrane basale par les cellules carcinomateuses • Les cancers non épithéliaux sont d’emblée invasifs • Infiltration progressive, envahissement et destruction du tissu avoisinant • Les cellules tumorales envahissent le tissu conjonctif selon un processus actif et complexe lié à l’acquisition de nouvelles propriétés biologiques par les certaines cellules tumorales

3 -2 L’invasion tumorale. Mécanismes moléculaires • Interaction des cellules avec la matrice extra cellulaire (MEC) • Perte des jonctions intercellulaires (baisse de l’expression des Ecadhérines et de leurs liens avec les caténines) • Diminution de l’adhésion aux constituants de la matrice (laminine et fibronectine), modification des intégrines • Dégradation de la membrane basale et de la MEC • Par des enzymes sécrétées par les cellules cancéreuses et les cellules du stroma stimulées par des facteurs diffusibles • Métalloprotéases (collagénase de type IV) • Migration des cellules • Accumulation de microfilaments sous la membrane plasmique avec déplacements par pseudopodes • Facteurs autocrines de motilité (b 15 thymosine, HGF) et des facteurs chimiotactiques

3 -2 L’invasion tumorale. Conséquences loco-régionales • Notion de carcinome microinvasif • cancer invasif superficiel • meilleur pronostic • carcinome intramuqueux dans le tube digestif • Invasion locale. Voies préférentielles • extension tumorale progressive • Masse arrondie dans un organe plein • Envahissement des plans pariétaux dans un organe creux • destruction des tissus normaux • propagation par les voies de faible résistance • Invasion régionale • des structures adjacentes et des organes voisins

4 - La métastase 4 -1 Définition • Foyers cancéreux développés à distance de la tumeur primitive et dont la croissance est autonome • Presque tous les cancers (except. Gliomes et carcinome basocellulaire) • Moment de l’apparition par rapport à la tumeur primitive est variable Révélatrice – Synchrone – Tardives • Liée à une sélection positive de sous clones cellulaires à capacité métastasiante

4 -2 Invasion tumorale et dissémination métastatique Les différentes étapes

4 -3 Les métastases - Mécanismes moléculaires • Détachement cellulaire et Invasion de la MEC Met en jeu les molécules d’adhésion (perte de l’ancrage cellulaire) et les protéases extracellulaires (dégradation de la MEC) Importance de la stroma réaction et de l’angiogenèse • Intravasation Soit dans les néovaisseaux soit dans les vaisseaux lymphatiques • Survie dans la circulation Aggrégation des cellules tumorales entre elles avec formation d’emboles et aggrégation avec les plaquettes • Extravasation Contact adhésif entre les motifs de la cellule cancéreuse reconnue par la Esélectine des cellules endothéliales /entre intégrine et son ligand endothélial. Rôle du CD 44. Rétraction des cellules endothéliales et fixation de la cellule cancéreuse à la membrane basale par des récepteurs Dégradation enzymatique des protéines de la membrane basale et perforation de celle-ci et atteinte de la MEC

4 -4 Les métastases. Les différentes voies de migration • Dissémination lymphatique • • Les carcinomes, les mélanomes Par les voies de drainage de la région atteinte. Ex cancer du sein Le ganglion sentinelle est le premier relais ganglionnaire de drainage. Déversement des cellules K dans la circulation générale par le canal thoracique. Métastase ganglionnaire sus claviculaire • Dissémination hématogène • Ensemencement des cavités et des surfaces naturelles • • Les sarcomes et les carcinomes et mélanome (surtout veineuse) Répartition des métastases dépend du mode de drainage veineux de l’organe atteint. • 4 types de migration Types pulmonaire, hépatique, cave (poumons) et porte (Foie) • • Ex : carcinomes ovariens Ex nephroblastome par rupture de la tumeur

Dissémination métastatique Embole lymphatique Métastase ganglionnaire Métastase hépatique

Extension des cancers • Rythme de croissance – Corrélation avec le degré de différenciation – Variations importantes • Envahissement local – Franchissement de la membrane basale (carcinomes) – Infiltration progressive, envahissement et destruction du tissu avoisinant

Métastases • Définition : foyers tumoraux à distance de la tumeur • Presque tous les cancers (except. Gliomes et carcinome basocellulaire) • Risque corrélé avec l’agressivité (croissance et taille) mais exceptions nombreuses

Voies de dissémination • Ensemencement des cavités et des surfaces naturelles – Ex : carcinomes ovariens • Dissémination lymphatique – Les carcinomes, par les voies de drainage – Possibilité de court circuit (anastomoses veinolymphatiques) • Dissémination hématogène – Les sarcomes et les carcinomes (surtout veineuse) – Foie (système porte) et poumons (système cave), Vertèbres (plexus para-vertébraux)

Dissémination métastatique Embole lymphatique Métastase ganglionnaire Métastase hépatique