Glukoneogenez Uzm Dr Kadir Okhan AKIN GLUKONEOGENEZ Beyin

Glukoneogenez Uzm. Dr. Kadir Okhan AKIN

GLUKONEOGENEZ • Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt olarak devamlı glukoza gereksinim gösterirler. Beyin yettiği sürece sadece glukoz kullanan bir organdır. Sadece kendine yetmemeye başladığı zaman keton cisimlerini de yakıt maddesi olarak kullanmaktadır. Eritrositler mutlak olarak glukoza bağlıdırlar. Mitokondrileri olmadığı için enerji gereksinimlerini sadece glikolizden elde etmektedir. Böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi dokularında aerob kapasiteleri düşüktür ve enerjilerinin çoğunu anaerobik glikolizle sağlarlar.

İnsanda glukozun üç kaynağı bulunmaktadır: Besin maddeleri Glikojen depoları Glukoneogenez iki dokuda glikojen depolanmaktadır. Kas’da yaklaşık 400 gr, kas ağırlığının %1 -2’si kadar, Karaciğerde 100 gr, ağırlığının %6 -8’I kadar glikojen bulunmaktadır. Bunlardan sadece karaciğer glukagonu kana glukoz sağlamakta kullanılabilir. Diyetle glukoz alımı olmadığı zaman, karaciğer glikojeni bu gereksinimi sadece 12 -24 saat süre ile karşılayabilir. Glikojen bu nedenle çok uzun süreler kana glukoz sağlayacak bir depo değildir

Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir • Uzamış açlıkta hepatik glikojen depoları tükenir ve laktat, pirüvat, gliserol, oksalat, -ketoglutarat ve -ketoasitlerler gibi prokürsörlerden glukoz sentezlenir. • İnsanda ana enerji deposu olan yağlardan glukoz sentezlenemez. • Glukoneogenez %90 KC’de, %10 böbrekte oluşur. Açlıkta glukoneogenezin %50’sinden böbrekler sorumludur.

GLUKOZ Glukokinaz Glukagon G-6 P Glukoz 6 fosfataz Hormona duyarlı lipaz F-6 P Fruktoz 1, 6 bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 F-1, 6 -Bi. P Gliseraldehit 3 fosfat Dihidroksiaseton fosfat OAA G L İ S E R O L Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Malat PEP TAG Yağ asidi PK Pirüvat karboksilaz Malat OAA Malat dehidrogenaz ACo. A ATP NADH PDH ACo. A sitrat İzositrat dehidrogenaz -oxidasyon

Glukokinaz GLUKOZ Glukoz-6 fosfataz Glukoz-6 -fosfat Fruktoz 1, 6 -bifosfataz Fosfofruktokinaz-1 Fruktoz-1, 6 -bifosfat Dihidroksiaseton fosfat Gliseraldehit 3 fosfat 2 X NADH+H 2 X GTP 2 X GDP 2 X NADH+H 2 X NAD PEP-CK OAA 2 X ATP Fosfoenol pirüvat Malat dehidrogenaz Pirüvat Malat 2 x ATP 2 x ADP Pirüvat karboksilaz 2 X NADH+H Malat Oksaloasetat Malat dehidrogenaz Pirüvat kinaz

Pirüvat Karboksilaz Enzimi • Pirüvat karboksilaz KC ve böbrek hücre mitokondrilerinde bulunur fakat kas hücrelerinde bulunmaz. Bu enzim kovalent olarak bağlı şekilde Biotin içermektedir ve ATP gerektirir. • Mg gerektiren bir enzimdir. • İrreversible reaksiyondur • Asetil Ko. A düzeylerinin artışı ile allosterik olarak aktive edilir. Bu nedenle açlıkta aktiftir. • • ATP/ADP oran artışı ile etkisi artar. Pirüvat/OAA oran artışı ile etkisi artar. Glukagon ve epinefrin ile indirekt olarak aktive edilir. Glutamat artışı ile allosterik olarak inhibe edilir. Çünkü glutamatlar glutamat dehidrogenazla parçalanarak KG üzerinde TCA ara ürünlerinin miktarı artırırlar ve OAA miktarı artar.

PEP karboksikinaz reaksiyonu glukoneogenezin düzenleyici basamaklarında biridir ve glukagon/insülin oranı yüksekliği ile aktive olur. Fruktoz 1, 6 bifosfataz glukoneogenezin önemli düzenleyici reaksiyonlarındandır. – – – Glukagon, adrenalin ve glukokortikoidlerle aktiflenir. AMP ile inhibe olur (düşük enerji) ATP ve AMP ile aktive olur (yüksek enerji) Sitratla aktive olur Fruktoz-2, 6 bifosfat ve fruktoz 1, 6 -bifosfat ile inhibe olur (glukagondan etkilenir) • Fruktoz 1, 6 bifosfataz sadece karaciğer ve böbrekte bulunur. Çizgili kasda da gösterilmiştir fakat etkinliği düşüktür. Düz kas ve kalp kasında yoktur.

• Glukoz 6 fosfataz’da pirüvat karboksilaz gibi KC, böbrekte ve ince garsak GER ve DÜZ endoplazmik retikulumlarında da yer alır. Bu nedenle kas glukoneogenez ile kana glukoz sağlayamaz. Ayrıca kas glikojeninden elde edilen glukoz 6 -fosfatta serbest glukoz oluşturmak üzere defosforile edilemez. • Glukoz 6 Fosfataz: – Glukoz 6 fosfat ile düzeyleri artırılır. – Glukokortikoidler, tiroksin ve glukagon Glukoz 6 -fosfataz düzeylerini artırır.

Aşağıdaki enzimlerden hangisi kana glukoz verilmesini sağlayan enzimdir? a. b. c. d. e. Glukokinaz Glukoz-6 fosfataz Heksokinaz Pirüvat kinaz Fruktoz-1, 6 bifosfataz X 7

Glukoneogenezin en önemli sorunu glikoza çevrilecek substratların azlığıdır. Glukoneogenzde aşağıda yazılan substratlar kullanılabilir: • Tüm glikolitik ara ürünler ve ve sitrik asit siklusuda ketogutarattan itibaren OAA’a kadar olan tüm ara ürünler • Gliserol, laktat ve glukojenik aa’lerin deaminasyonu sonucu elde edilen ketoasitler glukoneogenezde kullanılır.

• Laktat: RBC ve kasta oluşur. • Gliserol: Yağ dokusunda TAG hidrolizi ile oluşur. Sadece gliserolü etkinleştirebilen enzime “gliserol kinaz” sahip dokularda etkin olarak glukoneogenezde kullanılabilir. ATP gerektiren gliserol kinaz enzimi özellikle KC ve böbrekte etkin olmakla beraber diğer dokularda da bulunmaktadır. • -ketoasitler: Pirüvat, oksaloasetat ve ketoglutarat gibi -ketoasitler glukojenik aa metabolizmasından elde edilir. Bu maddeler TCA ile OAA oluştururlar. • Alanin önemli bir kaynaktır. Başlıca kas proteinlerinden elde edilir. İncebarsaklarda da sentezlenebilir. Glukoneogenez için en önemli aminoasit substratıdır. ALT enzimi ile pirüvata çevrilir ve OAA üzerinden glukoneogeneze katılır.

Glukoz-Alanin döngüsü, aşağıdaki organdoku yada organ-organ çiftlerinden hangisi arasında olur? a. b. c. d. e. Karaciğer-kas Beyin-kas Karaciğer-beyin Karaciğer-böbrek Beyin-böbrek

Vücutta laktattan glukoz oluşması en fazla hangi organda gerçekleşir? a. b. c. d. e. Kas Karaciğer Böbrek Beyin Kalp

Glukojenik aa’ler ve glukoneogeneze giriş yolları: • Pirüvat Alanin, sistein, glisin, serin, triptofan*, hidroksiprolin • KG: Arginin, glutamat, glutamin, histidin, prolin • Süksinil Ko. A: İzolösin*, metionin, treonin, valin • Fumarat: Fenilalanin*, tirozin • OAA: Asparajin, aspartat

GLUKONEOGENEZ OVER AKTİVİTE: KATEKOLAMİNLER, KORTİZOL, GH, GLUKAGON/İNSÜLİN ORANI ARTIŞINA BAĞLI OLABİLİR VE HİPERGLİSEMİ OLUŞABİLİR. Glukoneogenezin görevleri: • Kan glukoz düzeylerinin devamlılığını sağlar • Asit-baz dengesinin kontrolünde önemlidir: Hızlı kasılmaları sırasında ortaya çıkan laktatlar karaciğer tarafından alınıp glukoneogenetik substrat olarak kullanılırlar (Kori siklusu). • Aminoasid dengesinin devamını sağlar: Vücutta ortaya çıkan fazla aminoasitler glukoneogenetik substrat olarak değerlendirilir. Esansiyel aminoasitlerde glukoneogenetik ara ürünlerden sentezlenirler. • Biyosentetik prokürsörleri üretir: Diyetle yeterince karbonhidrat alınmadığında glikoprotein, glikolipid ve yapısal karbonhidratlar için prokürsörler sağlar.

Karbonhid -ratla beslenme Açlık ve diabet Uyarıcı hormon İnhibe Uyaran- İnhibitö edici lar -ler hormon Glikojenez, glikoliz, pirüvat oksidasyon enzimleri Glikojen sentaz İnsülin Glukagon Glukoz 6 fosfat 1 glukoz 6 -fosfat Hekzokinaz Glukokinaz PFK-1 glikojen İnsülin Glukagon (c. AMP) İnsülin AMP, fruktoz 6 Glukagon fosfat, (c. AMP) fruktoz 2, 6 bifosfat 1 Sitrat 1, ATP 1

Pirüvat kinaz Pirüvat dehidrogenaz İnsülin Glukagon (c. AMP) ATP, alanin, Fruktoz 1, 6 uzun bifosfat 1, zincirli yağ ADP/AMP asitleri, asetil Ko. A, NAD, ADP, pirüvat Asetil Ko. A, NADH+H, ATP

Glukoneogenez enzimleri Pirüvat karboksilaz Fosfoenolpirüvat karboksikinaz Fruktoz 1, 6 bifosfataz Glukoz 6 fosfataz Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin Asetil Ko. A 1 ADP fruktoz 2, 6 -bifosfat, fruktoz 1, 6 -bifosfat, AMP Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin ATP, sitrat Glukokortikoidl er Glukagon Adrenalin İnsülin Glukoz 6 fosfat

Pentoz fosfat yolu ve lipogenez enzimleri Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz İnsülin NADPH 6 -fosfoglukonat dehidrogenaz İnsülin NADPH Malik enzim İnsülin Asetil Ko. A karboksilaz İnsülin Yag asit sentaz İnsülin Sitrat 1 Uzun zincirli yağ açil Ko. A (palmitoil Ko. A), malonil Ko. A

Hipogisin A ve hipoglisin: Hipoglisin A karaciğerde metabolize olmaz ve Ko. A-SH ve karnitinle birleşir. Karnitin ve Ko. A tükenir ve -oksidasyon bozulur. Hipoglisin -oksidasyon ilk enzimi açil Ko. A dehidrogenazı inhibe eder. Her ikisinde de -oksidasyonun bozulması sonucunda glukoneogenez yapılamaz ve hipoglisemi ortaya çıkar. İnsülinin tüm etkileri Puromisin ve Etiyonin gibi protein sentezini inhibe eden ajanlarla engellenebilir.

Faz I II IV V 40 Eksojen 30 Saatlik Kullanılan Glukoz 20 g/s Glukojen Glukoneogenez 10 0 16 Saat 2 24 Gün 40

Faz Kan glukoz kaynağı Dokularca glukoz kullanımı I (0 -6 saat) Eksojen II (6 -16 saat) Glukojen ve Karaciğer hariç tüm hepatik dokular kullanır. Kas ve glukoneogenezis yağ dokunun kullanım oranları azaltılmıştır. III (16 2 gün) saat- Hepatik glukoneogenez ve glikojen Tüm dokular Beynin major yakıt maddesi Glukoz Karaciğer hariç tüm Glukoz dokular kullanır. Kas ve yağ dokunun kullanım oranları dahada azalır. IV (2 -24 gün) Hepatik ve renal Beyin, RBC, renal glukoneogenez medulla, az miktarda kas Glukoz ve keton cisimleri V (24 -40 gün) Hepatik ve renal Beyin, azaltılmış glukoneogenez oranlarda RBC, renal medulla Ketoncisimleri ve glukoz

Aşağıdaki enzimlerden hangisi hem glikolizde hem de glikoneogenezde kullanılır? a. b. c. d. e. Fosfofruktokinaz-2 Pirüvat kinaz Fosfogliserat kinaz Fruktoz-1, 6 bifosfataz Glukoz-6 fosfataz

Glukoneogenezde pirüvat karboksilazın allosterik aktivatörü hangisidir? a. b. c. d. e. ATP AMP Asetil Ko. A Laktik asit Glukoz-6 fosfat