GLUCOPPTIDOS ESTREPTOGRAMINAS LIPOPPTIDOS DEFINICIN ANTIBITICOS NATURALES ACTIVIDAD BACTERICIDA

GLUCOPÉPTIDOS ESTREPTOGRAMINAS LIPOPÉPTIDOS

DEFINICIÓN ANTIBIÓTICOS NATURALES ACTIVIDAD BACTERICIDA ESPECTRO CORTO

GLUCOPÉPTIDOS MECANISMO DE ACCIÓN - INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR. - INTERFIEREN EN LA SÍNTESIS DE ARN. - ALTERACIÓN DE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA.

GLUCOPÉPTIDOS VANCOMICINA TEICOPLANINA DAPTOMICINA

VANCOMICINA � PRIMER GLUCOPÉPTIDO � Aislado del hongo Amycolatopsis orientalis (antiguamente llamado Streptomyces orientalis y luego Nocardia orientalis) � Se encontró en muestras traídas de la isla de Borneo a mediados de la década de los 50

ESTRUCTURA QUÍMICA MECANISMO DE ACCIÓN � GLUCOPÉPTIDO COMPLEJO TRICÍCLICO CONSISTE DE UNA CADENA PEPTÍDICA DE 7 ELEMENTOS QUE FORMAN UNA ESTRUCTURA TRICÍCLICA � ESTÁN UNIDOS POR DISACÁRIDOS COMPUESTOS DE VANCOSAMINA Y GLUCOSA � � ATACAN LOS MONÓMEROS DE MUREÍNA LOS CUALES SON LOS PRECURSORES DEL PEPTIDOGLICANO � ESTÁN COMPUESTOS DE DOS AMINOAZÚCARES: � � ÁCIDO N-ACETIL MURÁMICO GLUCOSAMINA N-ACETIL CON UN PEPTAPÉPTIDO TERMINAL D-ALANIL-D-ALANINA

ESTRUCTURA QUÍMICA VANCOMICINA

ESTRUCTURA PARED BACTERIAS GRAM POSITIVAS

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA S. aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Staphylococcus warneri y otros Staphylococcus coagulasa-negativa Enterococcus faecalis Enterococcus faecium porcentaje variable Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae grupo C Streptococcus grupo G Algunas cepas de Streptococcus (grupo S. bovis) han desarrollado genes van B Streptococcus gallolyticus (bovis) Streptococcus mutans Streptococcus viridans Actividad vitro buena contra Granulicatella spp. y Abiotrophia defectiva (Inicialmente clasificadas como variantes nutricionales de Streptococcus) Listeria monocytogenes Corynebacterium spp. , incluye Corynebacterium jeikeium

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA ANAEROBIOS GRAM POSITIVOS: Peptostreptococcus spp. , Actinomyces spp. Propionibacterium spp. Clostridium spp. , Excepto cepas de Clostridium ramosum Clostridium innocuum Chryseobacterium incluso Clostridium difficile CIM 90: 4 µg/ml CIM 90: 16 µg/ml (*) Antiguamente llamado Flavobacterium meningosepticum _______ (*) En la mayoría de los casos se requiere la combinación con RIFAMPICINA y /o CIPROFLOXACINA

VÍA DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA PARA TRATAMIENTO INFECCIONES SISTÉMICAS EN CIERTOS CASOS SE ADMINISTRA � ORAL � INTRAPERITONEAL � INTRATECAL � INTRAVENTRICULAR � INTRAOCULAR INTRAMUSCULAR NO!! PORQUE OCASIONA DOLOR SEVERO EN EL SITIO

INDICACIONES CLÍNICAS � GRAM POSITIVOS ESPECIALMENTE SAMR � INFECCIONES DE PIEL y TEJIDOS BLANDOS � BACTEREMIA Y ENDOCARDITIS � MENINGITIS � VENTRICULITIS. TERAPIA EMPÍRICA DE PACIENTES CON SOSPECHA ( O PRUEBA CLARA EPIDEMIOLÓGICA) DE MENINGITIS POR CEPAS DE S. pneumoniae PENICILINA-RESISTENTE � EN ESTOS CASOS SE RECOMIENDA COMBINAR CON CEFOTAXIMA O CEFTRIAXONA � � � NEUMONIA OSTEOMIELITIS ALTERNATIVA POR SAMR ESPECIALMENTE POR SAMR � EN CASOS DE CEPAS SUSCEPTIBLES A METICILINA EN PACIENES CON INTOLERANCIA O ALERGIA A B-LACTÁMICOS

TEICOPLANINA � PRIMERO SE LLAMÓ TEICOMICINA A 2 � SE OBTUVO DEL ACTINOMICETO Actinoplanes teichomyceticus � Se aisló de un muestra de tierra traída de la INDIA en 1978

GLUCOPÉPTIDOS EFECTOS SECUNDARIOS � � � � Nefrotoxicidad. Ototoxicidad. Neutropenia. Eosinofilia. Taquicardia. Tromboflebitis. Hipotensión arterial, tipo choque histamínico Síndrome del cuello rojo o del “HOMBRE o MUJER ROJO(A)” erupción macular que comprende la cara, cuello, tronco, espalda, extremidades. Este fenómeno se relaciona con la velocidad de administración. Entre más lento, menos frecuente. � Náuseas. �

Estreptograminas � � Micamicina Virginiamicina Pristinamicina QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA � Tiene dos componentes macrocíclicos: Lactona-peptólido que son: �ESTREPTOGRAMINA A �ESTREPTOGRAMINA B

Estreptograminas � QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA (Synercid o RP 59500) � Es una combinación soluble en agua en proporción de 30 : 70 � Uso intravenoso � QUINUPRISTINA: QUINUPRISTINA � � componente Estreptogramina B Derivado de la Pristinamicina IA. DALFOPRISTINA: DALFOPRISTINA componente Estreptogramina A � Derivado de la Pristinamicina IIB

Estreptograminas Mecanismo de Acción � Estreptograminas tipo A: Dalfopristina Se une a los brazos libres de la peptidil transferasa en la subunidad 50 S ribosomal. � Bloquea la molécula aminoacil-t. ARN para que no se agreguen nuevos aminoácidos a la cadena peptídica con lo que inhibe en las fases tempranas el proceso de alargamiento � � Estreptograminas tipo B: Quinupristina Similar a los macrólidos � Actúa en la fase tardía de la síntesis proteica � Así impide el alargamiento peptídico y da origen a cadenas peptídicas incompletas �

ESTREPTOGRAMINAS MECANISMO DE ACCIÓN � ESTREPTOGRAMINA TIPO A: � � SE UNE A LOS BRAZOS LIBRES DE LA PEPTIDIL TRANSFERASA EN LA SUBUNIDAD 50 S RIBOSOMAL, CON LO QUE BLOQUEA LA MOLÉCULA AMINOACIL-t. ARN PARA QUE NO SE AGREGUEN NUEVOS AMINOÁCIDOS A LA CADENA PEPTÍDICA CON LO QUE INHIBE EN LAS PRIMERAS FASES EL PROCESO INICIAL DE ELOGACIÓN. ESTREPTOGRAMINA TIPO B: � DALFOPRISTINA QUINUPRISTINA COMO LOS MACRÓLIDOS ACTÚA EN LA FASE FINAL DE LA SÍNTESIS PROTEICA EVITANDO EL ALARGAMIENTO PEPTÍDICO CON LO SE FORMAN CADENAS PEPTÍTICAS INCOMPLETAS. ACTÚAN EN FORMA SINÉRGICA

Antimicrobial Activity Estreptograminas ESPECTRO QUINUPRISTINA-DALFOPRISTINA • ACTIVA CONTRA LA MAYORÍA DE GRAM-POSITIVOS EXCEPTO E. faecalis • ALGUNOS GRAM-NEGATIVOS • ANAEROBIOS CADA ELEMENTO DESARROLLA SEPARADAMENTE ACTIVIDA BACTERIOSTÁTICA ACTIVIDAD BACTERICIDA PUEDE OBSERVARSE CON LA COMBINACIÓN PUEDE DIMINUIR SI EXISTE RESISTENCIA A ALGUNO DE LOS COMPONENTES O A AMBOS

Clinical Uses Estreptograminas USO CLÍNICO � INFECCIONES SISTÉMICAS CAUSADAS POR � E. � faecium VANCOMICINA-RESISTENTES INFECCIONES DE PIEL Y ANEXOS OCASIONADAS POR �S aureus-MS � S. pyogenes.

Estreptograminas ESTREPTOGRAMINAS Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae moderadamente sensible. Resistentes: q q q Enterobacteriaceae P. aeruginosa Acinetobacter spp. Presenta sinergismo con otros antibióticos. Se ha demostrado en infecciones por: � � Enterococcus faecium vancomicina-resistentes S. aureus Meticilina-resistente Utilizando Vancomicina con Quinupristina-dalfopristina.

REACCIONES ADVERSAS INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA � � � Irritación sitio IV periférico: Artralgias: Mialgias: � � 30 9. 0 7. 0 % % % A veces severas con CPK normal Factores de riesgo para los anteriores: � � Enfermedad hepática crónica Bilirrubina basal elevada en especial: Receptor de transplante hepático y uso concomitante de ciclosporina o micofenolato � Menos comunes: � � Náuseas, vómitos, diarrea, brote cutáneo, prurito, cefalea, astenia Anormalidades de Laboratorio: � � Aumento de enzimas hepáticas Aumento bilirrubina total y directa Se debe a competencia por el sitio de excreción de la bilirrubina

LIPOPÉPTIDOS DAPTOMYCIN Cubicin Primero de una nueva clase de antibióticos derivados de Streptomyces roseosporus Llamados LIPOPÉPTIDOS CÍCLICOS � Antibiótico lipopéptido cíclico con 13 -tipos de aminoácidos con un cola lipofílica � Alto peso molecular 1620. 67 Da � Descubierto a inicios de los 80 �

LIPOPÉPTIDOS Mecanismo de Acción � EL MECANISMO EXACTO ES DESCONOCIDO. � ES DIFERENTE AL DE LOS OTROS ANTIBIÓTICOS. � SE UNE A LA MEMBRANA CELULAR DE LOS GRAMPOSITIVOS SIN PENETRAR EL CITOPLASMA BACTERIANO EMPLEANDO UN PROCESO CALCIO-DEPENDIENTE. SE FORMAN CANALES POR MEDIO DE SU COLA LIPOFÍLICA OCASIONANDO LA PÉRDIDA DEL POTASIO INTRACELULAR. �

LIPOPÉPTIDOS Antimicrobial Activity ESPECTRO � SIMILAR AL DE LOS GLICOPÉPTIDOS � MANTIENE ACTIVIDAD CONTRA MICROBIOS QUE VAN PERDIENDO SUSCEPTIBILIDAD A LOS GLICOPÉPTIDOS

LIPOPÉPTIDOS DOSIS Y ADMINISTRACIÓN. • DAPTOMYCIN SE ADMINISTRA INTRAVENOSO • DILUÍDO EN CLORURO DE SODIO AL 0. 9% • UNA VEZ AL DÍA • INFUNDIR EN 30 MINUTOS • NO ES COMPATIBLE CON DEXTROSA

LIPOPÉPTIDOS TOXICIDAD Adverse Reactions and Drug Interactions. Daptomycin v TOXICIDAD MUSCULAR CON AUMENTO DE CPK v MÁS CUANDO SE UTILIZA DOSIS DE 4 MG/KG CADA 12 HORAS v A DOSIS DIARIA DE 6 mg/kg v SÍNTOMAS SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO: v PARESTESIAS v DISESTESIAS v NEUROPATÍA PERIFÉRICA EN UN CASO: INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y HEPATOTOXICIDAD SIN ELEVACIÓN DE CPK NI RABDOMIOLISIS

LIPOPÉPTIDOS TOXICIDAD LA DAPTOMYCIN SE HA REPORTADO QUE ACTÚA EVITANDO EL EFECTO NEFROTÓXICO DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS ESTO SE DEBE A QUE EVITA LA INHIBICIÓN DE FOSFOLIPASA INDUCIDA POR ÉSTOS , EN ESPECIAL LA GENTAMICINA

LIPOPÉPTIDOS INDICACIONES CLINICAS q INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS q BACTEREMIA Y ENDOCARDITIS por S. aureus q INFECCIONES OSTEOARTICULARES por Staphylococcus q INFECCIONES por Enterococcus q OTROS USOS CLÍNICOS: q CON DOSIS INICIAL DE 4 mg/kg RESULTADOS MAYORES DEL 85 % DE CURA q TRATAMIENTO DE BACTEREMIAS RELACIONADOS O NO A CATÉTER OCASIONADAS POR Staphylococcus coagulasa-negativa q DAPTOMYCIN : 4 mg/kg/día TUVO RESULTADO MENORES A CEFTRIAXONA 2 gramos IV por día EN NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD DEBIDO A LA ACCIÓN INHIBITORIA QUE TIENE EL FACTOR SURFACTANTE PULMONAR SOBRE LA DACTOMICINA