GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME Sono definite dallassociazione di

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME _________________________ Sono definite dall'associazione di una proteinuria, spesso di ordine nefrosico, con un reperto glomerulare normale, o con lesioni minime alla MO (lieve proliferazione delle cellule mesangiali; modesto aumento della matrice mesangiale), senza depositi di immunoglobuline e di frazioni del complemento all'immunofluorescenza. La ME mette in evidenza, come uniche alterazioni, l'appiattimento e la scomparsa dei pedicelli delle cellule podocitarie. _________________________ Figura nel 10 -30% dei casi di s. nefrosica dell'adulto, ed è la causa più frequente di quella dell'infanzia. 10. 03

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME _________________________ EZIOLOGIA E PATOGENESI - La patogenesi è sconosciuta. La malattia è caratterizzata da un'abnorme permeabilità all'albumina. Una o più sostanze al momento non identificate avrebbero un'azione tossica sui podociti glomerulari; al loro danno conseguirebbe una riduzione della sintesi delle glicoproteine di natura polioninica (eparansulfato) situate sul versante epiteliale della membrana basale glomerulare. La perdita di polianioni della membrana basale glomerulare, che normalmente respingono la siero albumina che ha cariche negative, ne compromette la funzione di barriera elettrostatica, mentre rimane conservata la capacità selettiva di dimensione.

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME _________________________ ANATOMIA PATOLOGICA - Alla MO i glomeruli appaiono normali o mostrano, al più, un modesto aumento del numero delle cellule mesangiali o della matrice. L'IF è per definizione negativa. Alla ME si dimostrano podociti con un appiattimento dei pedicelli che tendono a scomparire, cosicché il loro citoplasma si adagia in maniera continua su una membrana basale di aspetto normale. .

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME QUADRO CLINICO - L'esordio clinico può essere immediatamente preceduto da un'infezione delle vie aeree superiori (25 -30% dei casi) o da fenomeni allergici. La maggioranza dei pazienti ha una s. nefrosica classica, che in genere compare rapidamente, con proteinuria anche superiore a 20 g/die. Gli edemi sono d’abitudine importanti, sino all'anasarca. La proteinuria, soprattutto nel bambino, è molto selettiva. La pressione arteriosa è in genere normale ma, tra gli adulti, un'ipertensione non è rara. Nei casi più tipici i valori del filtrato glomerulare sono normali o elevati, ma, in fase di acuzie, è possibile la comparsa di insufficienza renale. I livelli dell'albuminemia sono spesso molto depressi; quelli di colesterolo totale, VLDL e trigliceridi sono elevati. Una riduzione delle Ig. G, non correlata con le perdite urinarie, è comune, ed è talora associata ad una diminuzione delle Ig. A; i livelli di plasminogeno e di antitrombina III sono depressi e contribuiscono all'ipercoagulabilità che può essere causa di trombosi venose e di embolie polmonari. Il profilo complementare è normale.

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME DIAGNOSI DIFFERENZIALE - La maggioranza dei bambini con s. nefrosica, normocomplementemia, proteinuria molto selettiva, ematuria assente o minima, risponde POSITIVAMENTE alla corticoterapia; sino al 95% dei casi presenta una gn a lesioni minime. Questo comportamento rende superflua, in età pediatrica, la biopsia renale nei pazienti con queste caratteristiche, e permette di considerare come affidabile una diagnosi basata su parametri clinico-laboratoristici, riservando la biopsia ai casi corticoresistenti o, eventualmente, corticodipendenti. Nell'adulto la diagnosi è invece affidata alla biopsia. EVOLUZIONE E PROGNOSI - Il 25 -50% dei pazienti con risposta positiva alla corticoterapia presenta almeno una ricaduta. In alcune serie, a 5 anni il 50% dei casi ha presentato frequenti recidive, che non riducono tuttavia le probabilità di guarigione. La risposta alla corticoterapia è simile nel bambino e nell'adulto, ma in quest'ultimo può essere più ritardata. La progressione verso l'insufficienza renale è rara.

GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME INDIRIZZI DI TERAPIA - La maggior parte degli schemi ha in comune l'impiego dei corticosteroidi come farmaci di prima scelta, con dosi di 1 mg/kg/die di prednisone per l'adulto (50 -80 mg/die) e di 1 -2 mg/kg/die (o 60 mg/m 2/die) per i bambini. La risposta alla corticoterapia è imprevedibile. E’ possibile: una risposta positiva già entro i primi giorni; una risposta positiva ritardata; nessuna o numerose ricadute; una corticodipendenza o corticoresistenza dall'esordio od acquisita. In casi corticodipendenti, con ricaduta ogni volta che si scende al di sotto di un certo dosaggio, o con almeno 4 -5 ricadute in successione a breve distanza dall'interruzione della corticoterapia, si ricorre alla ciclofosfamide o al clorambucile, che possono consentire risultati brillanti. In casi corticodipendenti, specie in presenza di multiple ricadute, si possono ottenere ottimi risultati con la ciclosporina A. La dieta deve essere iposodica, contenuto proteico controllato

GN A LESIONI MINIME SECONDARIE La grande maggioranza dei pazienti con una sindrome nefrosica e un reperto bioptico renale di gn a lesioni minime ha una forma primitiva, o idiopatica. Una presentazione analoga è peraltro descritta in un numero crescente di condizioni predisponenti che configurano un gruppo ibrido di malattie a lesioni minime secondarie. Ne sono elencate al momento sei categorie principali, rispettivamente da: neoplasie, farmaci, infezioni, atopia, con sovrapposizione ad altre nefropatie e miscellanee. Glomerulonefriti a lesioni minime secondarie sono state riferite in un'ampia varietà di neoplasie, tra le quali ricordiamo: linfomi; carcinomi renali neoplasie dell'apparato digerente. Tra i farmaci eventualmente responsabili sono da ricordare gli antiinfiammatori non steroidei (che tipicamente associano lesioni interstiziali), alcuni antibiotici (penicillina, rifampicina, ampicillina, cefalosporine), e numerosi altri medicamenti: D-penicillamina, tiopronina, metimazolo, interferon, sali di litio, sali d'oro, tamoxifene, enalapril

Fig 1. Glomeruli are normal by light microscopy in minimal change disease, as shown in this biopsy. The glomerular basement membrane is thin and delicate, and mesangial cellularity and matrix are within normal limits. There was no interstitial fibrosis and no segmental sclerosis in any of the glomeruli sampled. However, the possibility of unsampled focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) cannot be completely excluded when only a small number of glomeruli (less than 250) are examined. (Jones' silver stain, X 200).

malattia delle membrane sottili. Podociti normali Fig 2. The glomerular basement membrane is of normal thickness without deposits in this case of minimal change disease. The visceral epithelial cells show diffuse effacement of foot processes. An area of microvillous transformation is also present, representing the irregular epithelial-cell surface that occurs in proteinuric states. Foot-process effacement is generally quite extensive in minimal change disease, although the degree of foot-process effacement cannot be used to definitively distinguish minimal change disease from unsampled FSGS. (Transmission electron microscopy, X 800).

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE _________________________ E' caratterizzata dall'associazione di proteinuria, spesso di ordine nefrosico, con una scleroialinosi glomerulare focale, segmentaria o soprattutto nei casi avanzati, globale e con depositi di Ig. M. La glomerulosclerosi focale rende conto del 15 -20% delle sindromi nefrosiche primitive dell'adulto e del 3 -15% di quelle del bambino. Ne possono essere affetti individui di tutte le età; nel bambino è la causa principale di s. nefrosica corticoresistente. Vi è una modesta prevalenza maschile. Lesioni istologiche del glomerulo analoghe a quelle delle forme primitive sono riscontrabili in numerose altre nefropatie glomerulari, vascolari, interstiziali, nel rene unico, come lesioni de novo nel rene trapiantato, in eroinomani ed in soggetti affetti da AIDS (forme secondarie).

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE EZIOLOGIA E PATOGENESI - Alcuni A. considerano un'origine unitaria per la glomerulosclerosi focale primitiva e la gn a lesioni minime; in questo caso sarebbero responsabili gli stessi fattori che qui avrebbero effetto lesivo maggiore. ANATOMIA PATOLOGICA - Le lesioni alla MO hanno distribuzione focale: almeno inizialmente parte dei glomeruli è indenne o mostra un lieve aumento della cellularità. In genere, i primi interessati sono i glomeruli profondi: la lesione caratteristica è rappresentata da sclerosi segmentaria, dovuta alla combinazione di aumento della matrice mesangiale, perdita della cellularità, e collasso delle anse capillari. Atrofia tubulare focale, ispessimento della membrana basale tubulare e fibrosi interstiziale sono contemporanei all'interessamento glomerulare e divengono ben evidenti con il progredire della malattia.

Fig 2. More advanced lesions of FSGS are present in this biopsy, with a central glomerulus showing global sclerosis, the glomerulus on the left showing well-defined peripheral segmental sclerosis, and the glomerulus on the right showing no lesions in this section. There is moderate interstitial fibrosis and tubular atrophy. The presence of globally sclerotic glomeruli does not aid in the specific diagnosis of FSGS, because global sclerosis may occur nonspecifically related to other injury processes or aging. (Jones' silver stain, X 100).

Fig 3. Advanced segmental sclerotic lesions are present in these two glomeruli, with increased mesangial matrix and obliteration of capillaries and with more extensive lesion in the glomerulus on the right. The lesions are typical of idiopathic FSGS. The interstitium show moderate to severe fibrosis and tubular atrophy. (Periodic acid-Schiff stain, X 200).

Fig 6. Immunofluorescence studies in cases of FSGS may show immunoglobulin (Ig) M in mesangial areas or in areas of hyalinosis (smooth, globular staining on right). These may be associated with small areas of electron density by electron microscopy, although typical immunecomplex densities are not found. The Ig. M staining is thought to represent trapping in areas of expanded mesangium and sclerosis. (Immunofluorescence with anti-Ig. M, X 200).

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE QUADRO CLINICO - La presentazione clinica più comune è una s. nefrosica con caratteristiche cliniche ed umorali simili a quelle della gn a lesioni minime, pur con una maggiore frequenza di microematuria, di proteinuria non selettiva, di compromissione funzionale e di ipertensione arteriosa. Sono anche possibili una s. nefritica acuta o una proteinuria isolata. DIAGNOSI - E' bioptica. Data la localizzazione preferenziale in sede iuxtamidollare delle lesioni iniziali, una biopsia che comprenda soltanto glomeruli corticali può non consentire una diagnosi differenziale dalla gn a lesioni minime. La presenza di aree di sclerosi interstiziale, con atrofia tubulare di discreta entità, in una biopsia compatibile con una gn a lesioni minime, deve indurre il sospetto che si tratti di una sclerosi focale. A diagnosi accertata, si richiede l'identificazione delle forme secondarie.

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE EVOLUZIONE E PROGNOSI - Negli adulti la sopravvivenza renale attuariale è di circa il 75% a 5 anni. Esiste però un sottogruppo ad andamento rapidamente sfavorevole. La recidiva, anche precoce, dopo trapianto di rene è molto frequente. INDIRIZZI DI TERAPIA - E' simile a quella della gn a lesioni minime. I risultati sono tuttavia molto meno favorevoli: una remissione completa o parziale della proteinuria è ottenuta in almeno un terzo dei casi, per quanto con un'alta frequenza di recidive e di corticodipendenza. Risultati positivi possono talora essere ottenuti con la ciclosporina A, peraltro con frequenti ricadute; sono state segnalate evoluzioni sfavorevoli, dovute ad un peggioramento delle lesioni interstiziali, che rendono di massima pericoloso questo trattamento. La dieta deve essere iposodica, contenuto proteico controllato, ed eventualmente ipoproteica.

GLOMERULOSCLEROSI FOCALI SECONDARIE Una sclerosi glomerulare focale ed segmentaria è stata descritta in pazienti affetti da HIV, in eroinomani, nel timoma, in corso di numerose nefropatie glomerulari, interstiziali, vascolari (vaculiti e malattia renovascolare), in pazienti con rene unico, in soggetti obesi e nel rene trapiantato L'associazione di questo tipo di lesione a quelli di altre malattie renali è spesso difficile da documentare e interpretare. L’interesse nei suoi confronti è stato accentuato dalle ricerche sui meccanismi di evoluzione non immunologica delle nefropatie e sulle condizioni di ridotta massa nefronica e glomerulomegalia (tipica in questo senso è la nefropatia da reflusso). In queste condizioni la proteinuria è, ben più frequentemente che nelle forme primitive, in range subnefrosico.

Gn a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e gn mesangiale con depositi di Ig. M. Singole entità anatomocliniche o presentazioni diverse di una stessa malattia? Le due eventualità sono in discussione. Per chi sostiene che si tratti di entità anatomocliniche distinte, sono particolarmente da valorizzare le differenze dei reperti anatomopatologici, della risposta alla corticoterapia e dell'evoluzione, ed il fatto che le recidive di glomerulosclerosi focale dopo trapianto di rene presentano sin dall'inizio lesioni simili a quelle della forma primitiva. Inoltre la maggior parte delle gn a lesioni minime non evolve verso la glomerulosclerosi focale.

Per i sostenitori della teoria unitaria, si tratta invece di malattie con patogenesi comune e che differiscono nella gravità e nell'espressione anatomoclinica. In questa accezione alcuni riuniscono sotto la denominazione comune di nefrosi lipoidea il capitolo che comprende la gn a lesioni minime, la glomerulosclerosi focale e la gn proliferativa mesangiale con depositi di Ig. M. Resta comunque da sottolineare che la prognosi, l’impostazione terapeutica e la condotta nel follow - up tendono in genere a divergere dopo i risultati della terapia iniziale.