Gliome Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II

Gliome Molekulare und biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II Florian Hauchwitz

Gliederung • Die Extrazelluläre Matrix (EZM) – Kollagen – Fibronectin – Proteoglykane & Glucosaminoglykane (GAG) • Angiogenese • Zellmigration – Allgemein & im Gehirn • • Was sind Gliome? Invasion des Gehirns Therapie Zusammenfassung

Extrazelluläre Matrix • EZM wichtig für mechanische Funktion – z. B. in Knochen und Sehnen, dort ist viel EZM • Im Muskel oder Epidermis eher wenig EZM – dort trägt das Cytoskelett die mechanische Last • Im Bindegewebe ist viel EZM und hat versch. Eigenschaften: – – zäh u. beweglich: in Sehnen und Dermis der Haut hart u. dicht: in Knochen federnd u. stoßdämpfend: im Knorpel weich u. durchscheinend: im Auge • EZM ist größter Bestandteil, Zellen sind überall verstreut

Extrazelluläre Matrix • Kollagen (Fasterprotein) sorgt für Zugfestigkeit – lange, steife, dreisträngige helikale Struktur – drei Polypeptidketten bilden Superhelix – Fibrillen und Fasern als übergeordnete Strukturen Alberts et al. , „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005

Extrazelluläre Matrix • Kollagen: – innerhalb der Helices keine H-Brücken – Stabilität durch sterische Abstoßungen – jeder 3. Rest muss Glycin sein Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007

Extrazelluläre Matrix • Vorzeitige Aggregation in der Zelle wäre fatal • Abhilfe: Sequenzen an den Ende der Peptidkette, die das verhindern Prokollagen • Kollagenase schneidet diese Enden außerhalb der Zelle ab • Matrixproteasen dienen zum Auf- und Abbau – spielen auch eine Rolle bei einigen Krankheiten (u. a. Krebs)

Extrazelluläre Matrix • Wie wird das Kollagen mit der Zelle verbunden? • Rezeptorprotein Integrin (Heterodimer mit α- und βUntereinheit) Alberts et al. , „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005

Extrazelluläre Matrix • Proteoglykane als Füllmaterial widerstehen Druckkräften mit Glykosaminoglykanen (GAG) verbunden GAGs bestehen aus Disaccharideinheiten mindetens ein C-Atom hat eine negative Ladung Stryer, Berg, Tymoczko, „Biochemie“, 6. Auflage 2007 – –

Extrazelluläre Matrix • Viele GAG-Ketten binden an einem zentralen Protein (meist Hyaluronsäure) • Makromolekül entsteht • Molekulargewicht: mehrere Millionen Dalton Alberts et al. , „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005

Angiogenese • Ausbildung von Kapillaren durch Sprossung • Zellen werden durch Fibroblast Growth Factor (FGF) oder Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) aktiviert • Komplexer Prozess: – Bindegewebe wird lysiert – Zellausläufer migrieren in das Gewebe – Kapillaren entstehen aus Endothelzellen durch Proliferation und Migration – bestimmte Gene steuern Umwandlung zu Arteriole, Arterie, Venole oder Vene

Angiogenese

Alberts et al. , „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage 2005 Zellmigration

Zellmigration • Im Gehirn 2 Arten der Migration: http: //www. youtube. com/watch? v=4 Twlu. FDtvv. Y – Tangential: • parallel zu Hirnventrikeln • Neurone wandern so zu ihrem Bestimmungsort • mit sich selbst oder Axonen verbunden, formen Ketten – Radial: • Wanderung entlang von Gliazellen http: //www. youtube. com/watch? v=ZRF-g. KZHINk

Gliome Was sind denn eigentlich Gliome? • Hirntumore des Zentralnervensystems (ZNS) • Unterschiedliche Differenzierung: – – – Oligodendrogliom Ependymom (malignes) Glioblastom (malignes) Retinoblastom Astrozytom • weitere Einteilung nach WHO-Klassifikation (Grade I-IV) • 1863 erstmals von Rudolf Virchow erwähnt

Gliome Genereller Prozess der Invasion (3 -stufig): 1. Gliome binden an die EZM 2. Sekretierte Proteasen lösen die EZM stellenweise auf (Cystein- & Serinprotease, Matrix-Metalloproteinase (MMP)) 3. Aktive Bewegung der Tumorzellen in den freien Raum (450 – 2700 µm) • Integrine der β 1 -Familie sind notwendig für das Eindringen – • Invasion kann durch β 1 -Inhibitor gestoppt werden normales, erwachsenes Gehirn: Hyaluronsäure, Heparin und Chondroitinsulfat – – dies sind keine Liganden für β 1 -Integrine maligne Gliome produzieren u. a. Vitronectin, Tenascin Bindestellen für β 1 -Integrine

Gliome • Gliome können ihre eigenen EZM-Komponenten herstellen, wenn das nötig ist • Gliome brauchen auch O 2 und Nährstoffe – Neu gebildete Blutgefäße dienen auch der Proliferation, Invasion und Migration – Bewegung entlang der Kapillarenmembran (insbesondere Astrozytome) – Endothelzellen sekretieren auch MMPs, das machen sich die Tumorzellen zu nutzen

Therapie Kaum möglich, da die Tumore durch einzelne Zellmigrationen schlecht zu entfernen sind Überlebenszeit: 9 – 12 Monate (WHO-Grad III-IV) Chemotherapie wenig erfolgreich Möglichkeiten: Anti-Intgerine, Protease-Inhibitoren, Antiangiogenetische Mittel

Zusammenfassung • Multidimensionaler Prozess • Tumorzellmigration hängt stark von der EZMStruktur ab • Bindungen an die EZM sind sehr spezifisch • Tumorzellen können selber EZM-Proteine synthetisieren • Migration entlang von bestimmten „Routen“ (tangential als auch radial) • Angiogenese ist dem Tumorwachstum sehr hilfreich

Quellen Alberts et al. „Lehrbuch der molekularen Zellbiologie“, 3. Auflage, 2005 Stryer, Berg, Tymoczko „Biochemie“, 6. Auflage, 2007 Giese et al. „Migration of Human Glioma Cells on Myelin“ in: Neurosurgery, 1996, Nr. 38, S. 755 -762 Paulus et al. „Diffuse Brain Invasion of Glioma Cells requires β 1 Integrins“ in: Laboratory Investigation, 1996, Nr. 75, S. 819 -824 Goldbrunner, Bernstein, Tonn „ECM-mediated Glioma Cell Invasion“ in: Microscopy Research and Technique, 1998, Nr. 43, S. 250 -257 Sobeih, Corfas „Extracellular factors that regulate neuronal migration in the central nervous system“ in: Int. J. Devl. Neuroscience, 2002, Nr. 20, S. 349 -357 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/ http: //www. wikipedia. de http: //www. youtube. com

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