GLIFOZINAK BERRIKUSTEA EBIDENTZIA BERRIAK ETA TERAPEUTIKAN DUTEN TOKIA
GLIFOZINAK BERRIKUSTEA: EBIDENTZIA BERRIAK ETA TERAPEUTIKAN DUTEN TOKIA 28 liburukia, 04 zk - 2020
Aurkibidea • HITZAURREA • EKINTZA-MEKANISMOA ETA ERAGINKORTASUN HIPOGLUZEMIATZAILEA • SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZA KLINIKOAK • SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZEN MUGAK • GLIFLOZINAK BIHOTZ-GUTXIEGITASUNAREN TRATAMENDUAN • GILTZURRUN-FUNTZIOAREN GAINEKO ONDORIOAK • ONDORIO KALTEGARRIAK • ZER DIOTE PRAKTIKA KLINIKAKO GIDEK? • TERAPEUTIKAN DUTEN TOKIA • GLIFLOZINAK ERABILTZEKO AHOLKU PRAKTIKOAK • BIBLIOGRAFIA
HITZAURREA • 2 motako diabetes mellitusaren (DM 2) tratamendu farmakologikoaren helburua da hipergluzemiaren ondorioak saihestea, bizi-kalitatea hobetzea, konplikazio mikro eta makrobaskularrak prebenitzea eta pazienteen biziraupena luzatzea. • Agentzia arautzaileek eskatzen dute merkaturatzen diren antidiabetiko ez-intsuliniko berriek frogatu behar dutela ez dutela arrisku kardiobaskularra maila onartezinean handitzen, plazeboarekin alderatuta. • Gainera, ausazko saiakuntza klinikoak (ASK) egin dira i. SGLT 2 erabiliz beste indikazio hauetan, bihotz-gutxiegitasunean eta nefropatia diabetikoan.
ANTIDIABETIKO EZ-INTSULINIKOEN PRESKRIPZIOA EAEN, 2019 Azken hiru urteetan, farmako ez-intsulinikoen kontsumo orokorra % 0, 97 baino ez da handitu, dosi kopuruari dagokionez, baina % 16, 55 igo da farmaziagastua; hau da, 6 milioi euro baino gehiago.
EKINTZA-MEKANISMOA ETA ERAGINKORTASUN HIPOGLUZEMIATZAILEA • Gliflozinek modu selektiboan eta itzulgarrian inhibitzen dituzte 2 motako sodioglukosa kogarraiatzaileak, eta, beraz, murriztu egiten du glukosaren birxurgapena giltzurrunetan, gernu bidez kanporatzea areagotu, eta gluzemia murriztu. • Glifozinen eraginkortasun hipogluzemiatzailea mantentzearen araberakoa da. • Ez dute glukosaren ekoizpen endogeno normala aldatzen, eta intsulinaren sekrezioa eta horren ekintza alde batera utzita jarduten dute. • Monoterapian, % 0, 6 -0, 9 murrizten dute Hb. A 1 c, eta, biterapian, % 0, 3 -0, 6. • Ez dute hipogluzemiarik sortzen. • 2 -3 kg-ko pisu galera eragiten dute. • Printzipio aktiboak: kanagliflozina, dapagliflozina, enpagliflozina eta ertugliflozina. giltzurrun-funtzioa egoki
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZA KLINIKOAK EMPA-REG saiakuntza (empagliflozina vs plazeboa) • DM 2 eta gaixotasun kardiobaskular ezarria duten pazienteengan • MACE gertaerak nabarmen murrizten ziren * • Kardiobaskularreko heriotzak murriztu ziren, baina ez ziren murriztu ez miokardio-infartuak, ezta iktus ez-hilgarriak ere • bihotz-gutxiegitasunak (BG) eragindako ospitalizazioek nabarmen egin zuten behera. MACE: Aldagai horrek barne hartzen ditu gaixotasun kardiobaskular ezarria edo arrisku kardiobaskular handia duten pazienteen heriotza kardiobaskularra, miokardioinfartu akutu ez-hilgarria (IAM) eta iktus ez-hilgarria
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZA KLINIKOAK CANVAS saiakuntza (canagliflozina vs plazeboa) • DM 2 eta gaixotasun kardiobaskular ezarria edo arrisku kardiobaskularreko zenbait faktore dituzten pazienteengan • MACE gertaerak nabarmen murrizten ziren, aldagai nagusiaren hiru osagaietako bakar bat ere nabarmen murriztu gabe • BG eragindako ospitalizazioek nabarmen murriztu ziren • Onuragarria izan zitekeen giltzurrunetako funtzioan • Oinetako behatzak anputatzeko arriskua areagotu zen
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZA KLINIKOAK DECLARE-TIMI 58 saiakuntza (dapagliflozina vs plazeboa) • DM 2 eta gaixotasun kardiobaskular ezarria edo arrisku kardiobaskularreko zenbait faktore dituzten pazienteengan. • MACE gertaerak ez ziren nabarmen murriztu • Aldagai konbinatuan (arrazoi kardiobaskularrek eragindako heriotza edo BG -gatiko ospitalizazioa), dapagliflozinak beherakada nabarmena erakutsi zuen, bihotz-gutxiegitasunagatiko ospitalizazioen beherakadaren ondorio izan zen • Onura esanguratsuak erakutsi zituen giltzurruneko gaitzak murrizteari dagokionez
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZA KLINIKOAK VERTIS CV saiakuntza (ertugliflozina vs plazeboa) • DM 2 eta gaixotasun kardiobaskular ezarria duten pazienteengan • MACE gertaerak ez ziren nabarmen murriztu • BG eragindako ospitalizazioek nabarmen murriztu ziren • Ez zen onurarik ikusi ez hilkortasun giltzurrunetako gaitzen beherakadan ere kardiobaskularrean, ezta
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZEN MUGAK • Emaitzak ezin dira biztanleria orokorrera estrapolatu; saiakuntzak gertaera kardiobaskularrak arrisku oso handia duten biztanleekin egin dira, gehienak metforminaren tratamendua zuten, eta % 7 tik gorako Hb. A 1 c • Emaitza kontrajarriak daude aldagai nagusiaren osagaietan • Gertaerak esleitzea: kausa ezezagunen ondoriozko heriotza guztiak kausa kardiobaskularragatiko heriotza gisa sailkatu ziren • Aldakortasun geografikoa EMPAREG saiakuntzan: Latinoamerikan, Europan eta Ipar Amerikan baino emaitza hobeak • Beste muga batzuk: ikertzaileen interes-gatazkak, zenbait saiakuntzatan egon diren protokolo-aldaketak, etab
SEGURTASUN KARDIOBASKULARREKO SAIAKUNTZEN ONDORIOAK • Segurtasun kardiobaskularreko azterlanek erakusten dute gliflozinak seguruak direla, ikuspegi kardiobaskularretik. • Enpagliflozinak eta kanagliflozinak erakutsi dute onuragarriak direla gaixotasun kardiobaskular aterosklerotiko ezarria duten pazienteen MACE gertaeretan, baina ez dute inolako onurarik gaixotasun hori ez duten pazienteen kasuan. • Kanagliflozina anputazioak egiteko arrisku handiagoarekin lotu da.
GLIFLOZINAK BIHOTZ GUTXIEGITASUNAREN TRATAMENDUAN DAPA-HF saiakuntza (dapagliflozina vs plazeboa) • BG (NYHA II-IV) pazienteak, < 0 ko eiekzio-frakzioa zuten, eta pazienteen % 1, 8 k DM 2 zuen. • Aldagai nagusia konbinatua: BG okertzea edo kausa kardiobaskularraren ondoriozko heriotza. Dapagliflozinarekin, gertaerak murriztu ziren, plazeboaren aldean [HR: 0, 74 (0, 65 -0, 85)] • Bigarren mailako aldagaiei dagokienez, pazienteek BGren sintoma gutxiago nabaritu zituzten, eta edozein kausagatiko hilkortasuna hobetu zen [HR: 0, 83 (0, 71 -0, 97)]
GLIFLOZINAK BIHOTZ GUTXIEGITASUNAREN TRATAMENDUAN EMPEROR-Reduced saiakuntza (enpagliflozina vs plazeboa) • BG (NYHA II-IV) pazienteak, < 0 ko pazienteen %49, 8 k DM 2 zuen eiekzio-frakzioa zuten, eta • Aldagai nagusia konbinatua: BGak eragindako ospitalizazioa edo kausa kardiobaskularraren ondoriozko heriotza. Enpagliflozinarekin, gertaerak murriztu ziren, plazeboaren aldean [HR 0, 75 (0, 65 -0, 86)]; BGk eragindako ospitalizazioen ondorio izan zen • Bigarren mailako aldagaiei dagokienez, enpagliflozinaren erabilerak murriztu egin zituen BGak eragindako ospitaleratzeak, bai eta giltzurruneko funtzioa hobetu (emaitza horiek, bai DM 2 zuten bai ez zuten pazienteetan)
BIHOTZ GUTXIEGITASUNAREN SAIAKUNTZEN ONDORIOAK • Gliflozinek erakutsi dute, DM 2 eta arrisku kardiobaskular handia duten pazienteen kasuan, BGk eragindako ospitalizazioak murrizten dituztela, BGren aurrekariak edozein direla ere. • BG eta eiekzio-frakzio murriztua duten pazienteei dagokienez, gliflozinek BGk eragindako ospitalizazioak murrizten dituzte, bai DM 2 duten pazienteen bai ez dutenen kasuan.
GILTZURRUN-FUNTZIOAREN GAINEKO ONDORIOAK CANVAS (Kanagliflozina) y DECLARE-TIMI (dapagliflozina) saiakuntzak: gliflozinak onuragarriak dira giltzurrun-funtzioarentzat (bigarren mailako aldagaiak). EMPA-REG (enpagliflozina), CANVAS (kanagliflozina), DECLARE-TIMI (dapagliflozina) saiakuntzen metanalisiaren emaitzak: Gaixotasun kardiobaskular aterosklerotikoa zuten eta ez zuten pazienteen kasuan, % 5 murrizten zela nefropatia izateko arriskua [HR: 0, 55 (0, 48 -0, 64)]. Ez da hain onuragarria giltzurruneko gaixotasun larriagoak dituzten pazienteentzat
GILTZURRUN-FUNTZIOAREN GAINEKO ONDORIOAK CREDENCE saiakuntza (kanagliflozina vs placeboa) • DM 2 eta giltzurruneko gaixotasun kronikoa (GGK) duten pazienteak (IGe 30 -90 l/min/1, 73 2), albuminuria 00 -5. 000 g/g eta AEBI edo AHBII tratamenduan. • Aldagai nagusi konbinatuan beherakada estatistikoki adierazgarria (giltzurruneko gaixotasun terminalera pasatzea, kreatinina serikoaren mailak bikoiztea edo giltzurruneko gaixotasunak edo gaixotasun kardiobaskularrak eragindako heriotza) [HR: 0, 70 (0, 59 -0, 82)]. • Zetoazidosi eugluzemikoen eta infekzio genitalen gorakada nabarmena ikusi zen.
GILTZURRUNFUNTZIOAREN GAINEKO ONDORIOAK DAPA-CKD saiakuntza (dapagliflozina vs plazeboa) • DM 2 eta Giltzurruneko gaixotasun kronikoa (GGK) duten pazienteak, bai DM 2 dutenak baita ez dutenak ere, (IGe 25 -75 l/min/1, 73 2), albuminuria 200 -5000 g/g eta AEBI edo AHB-II tratamenduan. • Aldagai nagusi konbinatuan beherakada estatistikoki adierazgarria (gutxienez % 0 okerragotzea IGe, giltzurruneko gaixotasun terminala eta giltzurruneko gaixotasunak edo gaixotasun kardiobaskularrak eragindako heriotza) [HR 0, 61 (0, 51 -0, 72)]. • Beherakada nabarmena aldagai konposatuan (heriotza edo BGk eragindako ospitaleratzearen) edozein kausagatiko hilkortasunaren aldagaian ere bai. • Ez ziren ikusi anputazioak ez zetoazidosiak ezta hipogluzemia larririk ere diabetikoak ez ziren pazienteen artean. kardiobaskularraren eta
GILTZURRUNFUNTZIOAREN GAINEKO KONKLUSIOAK • Gliflozinek erakutsi dute DM 2 eta arrisku kardiobaskular handia duten pazienteen giltzurrun-narriadura murrizten dutela. • GGK duten pazienteen kasuan (bai DM 2 dutenak baita ez dutenak ere), gliflozinek giltzurruneko gaixotasun terminala izateko arriskua atzeratzen dute.
ONDORIO KALTEGARRIAK • Infekzio genitourinarioak; kandidiasi bulbobaginalak (10 -15%), infekzioak (8, 8%) • Fournier-en gangrena (perineoko faszitis nekrotizatzailea); infekzio arraroa, baina hilgarria • Hipotentsioa; diuretikoak, AEBI edo AHB-II hartzen dituzten adineko pazienteek arrisku handiagoa dute • Giltzurrunen hutsegite funtzioa monitorizatu • Zetoazidosia espezifikoa ez den sintomekin (goragaleak, gorakoak, abdomeneko mina, anorexia, gehiegizko egarria, disnea, nahasmendua, nekea edo somnolentzia. . . ) • Anputazio-arriskua beheko gorputz-adarretan (Kanagliflozina) • Hezurretako hausturak (kanagliflozina % 1, 4 -1, 5%/esposizio-urtea) • Maskuriko, prostatako eta bularreko tumoreak (dapagliflozina, enpagliflozina); epe luzeko azterlanen bidez egiaztatzeko. akutua; arrisku-faktoreak dituzten gernu-traktuko pazienteetan giltzurrun-
ZER DIOTE PRAKTIKA KLINIKOKO GIDEK? • DM 2 ari buruzko gidetan, oro har, gaur egungo joera da baldintzatzaile klinikoak (GKB, GGK, BG, obesitatea. . . ) faktore nagusi gisa sartzea bigarren antidiabetikoa hautatzerakoan, metformina lehen aukera da eta • Bai i. SGLT-2 ak eta bai ar. GLP-1 ak lehen aukera gisa agertzen dira GKB aterosklerotiko ezarriaren edo obesitatearen kasuan, eta, i. SGLT-2 ak, bihotzgutxiegitasunaren kasuan • GGKren kasuan, lehentasuna ematen zaie i. SGLT-2 ei, baina, iragazketa glomerularraren ondorioz erabili ezin badira, ar. GLP-1 ak lehenetsiko lirateke • Desadostasuna dago antidiabetiko horien erabilerari dagokionez; batzuek diote aurreko baldintzatzaileak dituzten pazienteek kontrol gluzemikoa edozein dela ere erabili behar dituztela, eta beste batzuek, ordea, metformina bidezko monoterapiako tratamenduaren ondoren erabili behar dituztela, helburu gluzemikoa lortu ez bada, alegia
TERAPEUTIKAN DUTEN TOKIA ü Funtsezkoa da DM 2 ren kontrol-helburuak indibidualizatzea, paziente bakoitzaren egoera pertsonalera eta ezaugarri eta lehentasunetara egokituta. ü Bihotz-gutxiegitasunari eta giltzurrun-gutxiegitasunari buruzko onura-arrisku balantzea balioesteko, maila kardiobaskularrean dituen onurez gain, kontuan hartu behar dira epe luzeko segurtasunari buruzko ziurgabetasuna, ondorio kaltegarri larriak eta kostua. ü Gliflozinak erabiltzeko gomendioa: • DM 2 eta gaixotasun kardiobaskular aterosklerotiko ezarria duten pazienteak (enpagliflozina, kanagliflozina), baldin eta metforminarekin kontrol gluzemikoa lortzen ez bada. • Ezker-bentrikuluaren eiekzio-frakzio < 0 eta (dapagliflozina, enpagliflozina). NYHA II BG duten pazienteak • Nefropatia diabetikoa, makroalbuminuria eta e. GFR 30 l/min/1, 73 2 duten pazienteak (kanagliflozina, dapagliflozina) (fitxa teknikoetatik kanpo). • Zentzuzkoa dirudi arrisku kardiobaskular handiko pazienteek gliflozinak hartzea – metforminaz gain–, kontrol gluzemiko desegokia badute, horrela, BG-k eragindako ospitalizazioak eta giltzurruneko gaitzak murriztu litezke. Baita ere, DM 2 eta obesitatea duten pazienteen kasuan.
Informazio gehiago eta bibliografia… INFAC 2020 28 lib, 4 zk
- Slides: 23