Gli obiettivi e le strategie terapeutiche per il

Gli obiettivi e le strategie terapeutiche per il controllo della progressione della malattia e dei fattori di rischio (dislipidemia, ipertensione). ******** L’appropriatezza prescrittiva: il controllo globale, il farmaco giusto al paziente giusto Tindaro Iraci – Cefalù MMG – Diabetologo Ricercatore Health Search - SIMG Socio AMD Palermo 06 -novembre 2010

Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009 -2010 • • linee guida ispirate al modello degli Standards of Medical Care in Diabetes dell’ADA. rivalutate, aggiornate e adattate al contesto italiano Standard di cura italiani per il diabete – AMD-SID 2009 -2010

Diabete e rischio cardiovasclare Studio CODE-2 “Costs of Diabetes type 2, in Europe -” • 72% dei diabetici ha almeno una complicanza vascolare • 24% ha sia complicanze micro- che macro-vascolari • Nell’arco di 6 mesi il 13% dei diabetici viene ricoverato (23 gg. di ricovero in media) • 2. 834, 55 Euro il costo medio per paziente • Solo il 7% dei costi è legato alla terapia Koopman Schap M et al. , Diabetologia 2003; 45: 302 -303 Jonsson B et al. , Diabetologia 2002; 45: S 5 -12

Ridurre il rischio C-V globale Per ridurre il RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE è necessario identificare e trattare tutti i fattori di rischio coesistenti nello stesso paziente

Fattori di rischio cardiovascolare, AHA 2007 Maggiori Condizionanti Predisponenti Fumo di sigaretta ↑trigliceridi Obesità Ipertensione arteriosa ↑LDL piccole/dense Obesità addominale ↑colesterolo - LDL Infiammazione/PCR Sedentarietà ↓colesterolo - HDL ↑lipoproteina(a) Familiarità per MCV Diabete mellito ↑omocisteina Caratteristiche etniche Età avanzata Fattori protrombotici Fattori psico-sociali Fattori di rischio cardiovascolare, AHA 2007

Carta del Rischio Cardiovascolare Progetto Cuore ISS Non considerano la durata del diabete e il grado di compenso metabolico Strumento non ottimale per il calcolo del rischio della popolazione diabetica. .

UKPDS Risk Engine

Prevalenza di Malattia Cardiovascolare in relazione con la durata del Diabete tipo 2 48 Pazienti con CVD (%) 50 29 21 24 15 0 <2 3 -5 6 -9 10 - 14 Anni dopo la diagnosi di DM Harris, S et al. Type 2 Diabetes and Associated Complications in Primary Care in Canada: The Impact of Duration of Disease on Morbidity Load. CDA 2003. > 15

Rischio di morte per patologia cardiovascolare in relazione con il grado di compenso metablico 10, 00 8, 16 Rischio relativo 8, 00 6, 00 5, 04 4, 00 2, 00 0, 00 2, 53 2, 46 5 – 5, 4 5, 5 – 6, 9 1, 00 <5 Hb. A 1 c (%) Khaw K Ann Intern Med 2004: 141: 413 -420 ≥ 7 Diabete noto

Gestione del Rischio Globale nel paziente diabetico Interventi multifattoriali: • • • Modifiche comportamentali Abitudine al Fumo Abitudini Alimentari Obesità-Sovrappeso Attività fisica-Sedentarietà 2 Profilo Glicemico 3 Assetto Lipidico 4 Pressione Arteriosa 5 Nefropatia Modifiche dello 1 stile di vita

Modifiche dello stile di vita Attività fisica regolare, Dieta equilibrata normo o ipocalorica 1

Dieta mediterranea Valorizzazione della dieta mediterranea: • • • consumo di zuccheri complessi, “cereali” (pasta, pane, legumi, patate) ricca di fibre (uso quotidiano di verdure, ortaggi e frutta) preferenza di grassi da condimento di origine vegetale (olio di oliva) Negli ultimi anni le abitudini di vita ci hanno portato verso una dieta ricca di grassi animali (carni rosse, salumi formaggi, burro) e zuccheri semplici (dolci, bevande zuccherate, ) quindi una dieta più grassa e ipercalorica, che ha favorito l’obesità il diabete e le MCV

Associazione tra diabete e obesità Andamento per classi del BMI DM 2 60 Oltre il 40% dei DM 2 presenta marcata obesità (BMI > 30) e meno del 20% risulta normopeso (BMI <25) (% di diabetici ) 50 40 38, 61 30 20 25, 56 18, 07 15, 82 10 3, 64 0 ≤ 25 25. 1 -27 27. 1 -30 30. 1 -40 BMI Kg/m 2 ≥ 40

Calo ponderale • Il calo ponderale è raccomandato in tutti gli adulti in sovrappeso (BMI 25, 0 -29, 9 kg/m 2) od obesi (>30, 0 kg/m 2) • Una moderata riduzione dell’apporto calorico (300 -500 kcal/die) più un modesto incremento del dispendio energetico (200 -300 kcal/die) permettono una lenta ma progressiva riduzione del peso (0, 45 -0, 90 kg/settimana) Standard di cura italiani per i pazienti con diabete mellito, 2010.

Abitudine al Fumo Prevenzione Primaria 1. Incoraggiare la sospensione del fumo. 2. Evitare il fumo passivo 3. Estendere le raccomandazioni ad altri membri della famiglia 4. Gli stessi membri della famiglia dovranno incoraggiare il paziente a smettere di fumare eventualmente smettendo di fumare essi stessi 5. Terapia farmacologica in pazienti selezionati

Risultati ottenibili con misure igienico-dietetiche Benefici del decremento ponderale (2 -9 kg) • Riduzione dei fattori di rischio: − − • Riduzione p. a. : 5 -20 mm. Hg/ 10 kg Riduzione colesterolo LDL 10 -15% • Nel post infarto: O. R. mortalità 0, 54 (0, 46 -0, 62) (Wilson 2000) Riduzione dei fattori di rischio: − − Riduzione della mortalità totale (16 -65%) (Chaturvedi 1995, Eriksson 1998) Benefici della cessazione del fumo • Benefici dell’esercizio fisico moderato (20’-30’ al dì o a gg alterni) − Aumento HDL Riduzione p. a. Riduzione insulino-resistenza • Riduzione della patologia coronarica del 35 -55% (Manson 1992, Lakka 1994) • Riduzione della mortalità CV (31%) e totale (29%) (Bijnen 1998) Benefici della dieta iposodica: • Riduzione p. a. 8. 9/ 4, 5 mm. Hg (Sacks FM, NEJM 2001)

Profilo Glicemico e trattamento del diabete tipo 2 2

Obiettivi glicemici Raccomandazioni Il raggiungimento di valori di Hb. A 1 c <7% è da considerarsi l’obiettivo da raggiungere per la riduzione del rischio cardiovascolare. (livello della prova I, Forza dela raccomandazione A) Follow‑up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggeriscono che raggiungere rapidamente, subito dopo la diagnosi di diabete, valori di Hb. A 1 c inferiori a 7% e mantenerli nel tempo, riduce il rischio di complicanze cardiovascolari a lungo termine. (livello della prova III, Forza dela raccomandazione A) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Incidenza cumulativa di ogni evento cardiovascolare predefinito -42% (9 - 63%) p=0. 02 Studio DCCT-EDIC The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study N Engl J Med 2005; 353: 2643 - 2653 -13% UKPDS 80 -36% Terapia intensiva fin dall’inizio della malattia riduce gli eventi c. v. a lungo termine Gaede P. et al. N Engl J Med, 2008: 358, 580 Holman R et Al. N Engl J Med 2008; 10. 1056/NEJMoa 0806470 20

Obiettivi glicemici Raccomandazioni Obiettivi glicemici più stringenti (Hb. A 1 c <6. 5%) in pazienti di nuova diagnosi o con diabete di durata inferiore a 10 anni, abitualmente in discreto compenso glicemico, senza precedenti di CVD, e senza comorbidità che li rendano particolarmente fragili. (livello della prova III, Forza dela raccomandazione A) Obiettivi meno stringenti (Hb. A 1 c 7 -8%) in pazienti con diabete di lunga durata >10 anni, con precedenti di MCV o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico, o fragili per età o comorbidità. L’approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie. (livello della prova VI, Forza dela raccomandazione B) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Obiettivi glicemici Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Controllo glicemico globale PPG e FPG condizionano i livelli di Hb. A 1 c e contribuiscono in maniera importante al controllo glicemico complessivo È importante agire prima possibile con l’approccio terapeutico più efficace per raggiungere i target glicemici al fine di ritardare la progressione della malattia e delle complicanze Leiter LA, et al. for International Prandial Glucose Regulation Study Group. Clin Ther. 2005; 27(Suppl. B): S 42 -56. Bode BW. Insulin. 2008; 3: 17 -27. Bailey CJ, et al. Int J Clin Pract. November 2005; 59: 1309 -16.

Contributo all’aumento (%) di Hb. A 1 C FPG e PPG: contributo percentuale all’aumento di Hb. A 1 c Hb. A 1 C (%) 70% 30% 50% <7. 3 50% 45% 55% 40% Postprandiale 8. 5 – 9. 2 60% 30% © 2006, ICHE Monnier. Diabetes Care. 2003; 26: 881. 7. 3 – 8. 4 70% A digiuno 9. 3 – 10. 2 > 10. 2

Nel DMT 2 in cattivo compenso, sia i livelli di glicemia a digiuno sia i post-prandiali, determinano Hb. A 1 c Glicemia plasmatica (mg/dl) 300 Diabete non controllato (Hb. A 1 c ~8%) Iperglicemia post-prandiale 200 Iperglicemia a digiuno 100 Hb. A 1 c normale~5% 0 06. 00 C 12. 00 P Momenti della giornata (ore) C=colazione; P=pranzo; C=cena. Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990; 13: 676 86. 18. 00 C 24. 00 06. 00

Necessità di un controllo glicemico globale Glicemia diurna Fluttuazioni eccessive dei livelli glicemici nell’arco della giornata sostengono i sintomi e le complicanze e peggiorano la Qo. L Kleefstra N, et al. Neth J Med. 2005; 63: 215 -21. Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295: 1681 -7. Cerriello A, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006; 16: 453 -6. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009; 8: 573 -84. Marrett E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 1138 -44.

Cambiare i paradigmi Dovremmo ……. smettere di focalizzare l’attenzione su Hb. A 1 c che attualmenmte è il principale indicatore per un’escalation della terapia! per avere un approccio più fisiologico! De. Fronzo. Banting lecture. ADA 2008

La triade glicemica PPG Insulina al pasto Sulfaniluree Acarbosio Terapia attiva sulle incretine FPG ANTIDIABETICI Insulina Sulfaniluree Metformina Acarbosio Glitazoni Terapia attiva sulle incretine Hb. A 1 C Jacob 2005, mod. Insulina serale Metformina Glitazoni Terapia attiva sulle incretine

Annali AMD 2009 Emoglobina glicata (Hb. A 1 c) nel DM 2 Soggetti con una misurazione di Hb Glicata 100 90, 9 91, 5 92, 1 91, 4 Soggetti con Hb Glicata < 7% 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 2004 2005 2006 2007 0 45, 3 46, 3 47, 8 47, 9 2004 2005 2006 2007

Assetto Lipidico 3

Dislipidemia: obiettivi Il colesterolo LDL deve essere considerato l’obiettivo primario della terapia. L’obiettivo terapeutico da raggiungere è rappresentato da valori < 100 mg/dl (livello della prova I, Forza dela raccomandazione A) Nei diabetici con malattia cardiovascolare e fattori multipli di rischio cardiovascolare, valori di colesterolo LDL < 70 mg/dl possono rappresentare un obiettivo terapeutico opzionale. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) Ulteriori obiettivi: • valori plasmatici di trigliceridi < 150 mg/dl • colesterolo-HDL>40 mg/dl nell’uomo e >50 mg/dl nella donna. Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Dislipidemia: Terapia Nei diabetici con dislipidemia sono fondamentali le modificazioni dello stile di vita, dieta povera di grassi saturi e colesterolo, ricca di fibre , incremento della attività fisica. (livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Nei diabetici ad elevato rischio cardiovascolare (presenza di malattia cardiovascolare o > 40 anni e uno o più fattori di rischio cardiovascolare) la terapia farmacologica ipolipemizzante deve essere prescritta indipendentemente dal valore di colesterolo LDL. (livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Nei diabetici di età < 40 anni e nessun fattore aggiuntivo di rischio cardiovascolare, la terapia con statine è indicata per valori di colesterolo-LDL >130 mg/dl Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Dislipidemia: Terapia Le statine sono i farmaci di prima scelta per la prevenzione della malattia cardiovascolare. (Livello della prova I, forza della raccomandazione A) Nei diabetici con ipertrigliceridemia, sia in prevenzione primaria che secondaria e con valori ottimali di colesterolo LDL, la terapia con fibrati può essere presa in considerazione. (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) L’associazione statina + fibrato può essere presa in considerazione per raggiungere gli obiettivi terapeutici, ma non è al momento supportata da studi di intervento con endpoint cardiovascolari. (Livello della prova VI, forza della raccomandazione C) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante con statine Metanalisi prospettica dei dati da 90. 056 partecipanti in 14 studi randomizzati sulle statine Riduzione del rischio *p <0, 0001 1 mmol di riduzione di colesterolo LDL 38, 67 mg/dl Morte per ogni causa -12% Morte per CHD -19% Eventi coronarici maggiori -23% Rivascolarizzazione coronarica -24% Ictus -17% Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Lancet 2005; 366: 1267.

Confronto di efficacia delle statine sulla colesterolemia LDL a diversi dosaggi Studio STELLAR Variazione del colesterolo LDL (%) vs. basale 10 20 40 0 Riduzione media della colesterolemia LDL ottenuta con rosuvastatina rispetto alle altre statine -10 -20 +26% -30 +17% -40 -50 +8% * † -60 Pravastatina (n=485) Atorvastatina (n=634) ‡ Simvastatina (n=648) Rosuvastatina (n=473) *p<0, 002 vs Atorvastatina 10 mg; Simvastatina 10, 20, 40 mg; Pravastatina 10, 20, 40 mg †p<0, 002 vs Atorvastatina 20, 40 mg; Simvastatina 20, 40, 80 mg; Pravastatina 20, 40 mg ‡p<0, 002 vs Atorvastatina 40 mg; Simvastatina 40, 80 mg; Pravastatina 40 mg Jones PH et al. Am J Cardiol 2003; 92: 152 -160. 80

Efficacia delle statine nell’innalzare il colesterolo HDL Studio STELLAR Variazione media colesterolemia HDL rispetto al basale (%) Pravastatina 12 Atorvastatina Simvastatina Rosuvastatina Incremento medio della colesterolemia HDL ottenuta con rosuvastatina rispetto alle altre statine 10 * 8 6 +4% 4 +3% 2 +4% 0 10 mg *‡ †‡ 20 mg 40 mg Dose *p<0, 002 vs. Pravastatina 10 mg †p<0, 002 vs Atorvastatina 20, 40 e 80 mg; Simvastatina 40 mg; Pravastatina 20 e 40 mg ‡p<0, 002 vs Atorvastatina 40 e 80 mg; Simvastatina 40 mg; Pravastatina 40 mg Packard C. Atherosclerosis 2006; 7(suppl): 21 -29. 80 mg

Variazione del volume delle lesioni Variazione del IMT nei 12 siti carotidei (mm) Studio METEOR 0, 03 Placebo; variazione del CIMT (in grigio chiaro: 95% CI) Rosuvastatina 40 mg; variazione del CIMT (in arancio chiaro: 95% CI) +15% HDL-C rosuvastatina 40 mg a 2 anni 0, 02 0, 01 Placebo +0, 0131 mm/anno (n=252) Progressione 0, 00 -0, 01 -53% LDL-C p<0, 0001 (rosuvastatina vs. placebo) Rosuvastatina 40 mg -0, 0014 mm/anno (n=624) p=NS (rosuvastatina Regressione vs. basale) 1 Tempo (anni) Crouse JR, et al. JAMA. 2007; 297: 1344 -1353 2

Variazione del volume delle lesioni Studio ASTEROID Area dell’ateroma 10. 16 mm 2 Area del lume 6. 19 mm 2 Area dell’ateroma 5. 81 mm 2 Area del lume 5. 96 mm 2 • IVUS basale +15% HDL-C rosuvastatina 40 mg a 2 anni Follow-up IVUS 24 mesi di rosuvastatina -53% LDL-C La regressione dell’aterosclerosi è risultata correlata ad una riduzione sostanziale del C-LDL (-53%) congiuntamente ad un aumento significativo del C-HDL (+15%) Nissen SE et al. JAMA 2006; 295: 1556 -1565

Annali AMD 2009 Soggetti trattati con Statine 100 90 …. c’è ancora molto da fare 80 70 60 50 40 30 20, 7 25, 3 30, 6 34 20 10 0 2004 2005 2006 2007

In caso di inefficacia o intolleranza alla statina: Acido nicotinico + laropiprant

Acido nicotinico + laropiprant verso Sinvastatina

Annali AMD 2009 Colesterolo LDL - Diabete di tipo 2 Soggetti con una misurazione del profilo lipidico 100 Soggetti con C-LDL < 100 mg/dl 100 80 63, 9 67, 1 69, 7 70, 4 60 80 60 40 40 20 2004 2005 2006 2007 0 29, 1 2004 …. c’è ancora molto da fare 33, 6 2005 38, 4 39, 6 2007

Pressione Arteriosa 4

Ipertensione Arteriosa: obiettivi nel diabetico Obiettivi del trattamento anti-ipertensivo: • valori di pressione sistolica <130 mm. Hg • valori di pressione diastolica <80 mm. Hg Un obiettivo pressorio < 125/75 mm/Hg è raccomandato nei soggetti con proteinuria >1 g/die Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Ipertensione Arteriosa: terapia comportamentale Gli interventi su stile di vita sono la base del trattamento dei pazienti ipertesi Gli interventi sullo stile di vita includono: • ¯ dell’apporto di Na; • ¯ 5 -10% del peso corporeo nei soggetti sovrappeso/obesi • Esercizio fisico aerobico regolare (30 min di attività fisica almeno cinque giorni alla settimana) • Riduzione del’apporto di caffeina Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Ipertensione Arteriosa: terapia farmacologica L’obiettivo primario è raggiungere il target terapeutico a prescindere dal farmaco antipertensivo utilizzato. (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) In assenza di comorbilità, i farmaci di prima scelta sono: ACE inibitori, ARB (antagonisti del recettore dell’angiotensina II) calcio antagonisti e diuretici, per la loro provata efficacia nel ridurre gli eventi vascolari. (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Linee Guida ESC-ESH 2007 Position Statement Terapia antipertensiva: farmaci preferenziali (box 11) Danno d’organo preclinico • • Ipertrofia ventricolare sinistra Aterosclerosi asintomatica Microalbuminuria Disfunzione renale ¨ ACE inibitori, Calcio antagonisti, Sartani Calcio antagonisti, ACE inibitori, Sartani ¨ Un qualunque antipertensivo ¨ b-bloccanti, ACE inibitori, Sartani ¨ b-bloccanti, Calcio antagonisti ¨ Diuretici, b-bloccanti, ACE inibitori, Sartani, agenti antialdosteronici ¨ ¨ ¨ Evento clinico • • • Pregresso ictus Pregresso infarto miocardico Angina pectoris Scompenso cardiaco Fibrillazione atriale − − • • Ricorrente permanente Insufficienza renale/proteinuria Arteriopatia vascolare periferica Condizione • • Ipertensione sistolica isolata (anziano) Diabete mellito Gravidanza Popolazioni di colore Eur Heart J June 11, 2007. • Sartani, ACE Inibitori • b-bloccanti, Calcio antagonisti non diidropiridinici ¨ Ace inibitori, Sartani, diuretici dell’ansa ¨ Calcio antagonisti ¨ Diuretici, Calcio antagonisti ACE inibitori, Sartani Calcio antagonisti, metildopa, b-bloccanti Diuretici. Calcio antagonisti ¨ ¨

Ipertensione Arteriosa: terapia farmacologica L’obiettivo primario è raggiungere il target terapeutico a prescindere dal farmaco antipertensivo utilizzato. (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) In assenza di comorbilità, i farmaci di prima scelta sono: ACE inibitori, ARB (antagonisti del recettore dell’angiotensina II) calcio antagonisti e diuretici, per la loro provata efficacia nel ridurre gli eventi vascolari. (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) Una terapia d’associazione (due o più agenti a dosi massimali) si rende spesso necessaria per raggiungere gli obiettivi terapeutici. (Livello di prova I, forza della raccomandazione A) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Per raggiungere gli obiettivi pressori è necessaria una terapia con più farmaci Studio Goal pressorio Numero di farmaci antipertensivi 1 ALLHAT PAS <140/PAD <90 UKPDS PAD <85 ABCD PAD <75 MDRD PAM <92 HOT PAD <80 AASK PAM <92 IDNT PAS <135/PAD <85 2 DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000; 36: 646 -661 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001; 345: 851 -860 Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002; 4: 393 -405. 3 4

Annali AMD 2009 Pressione Arteriosa – Diabete di tipo 2 Soggetti con una misurazione della PA 100 90 80 Soggetti con PA < 130 / 85 mm. Hg 76, 2 75, 9 78, 6 77, 9 90 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 2004 2005 2006 2007 0 35, 4 38, 1 38, 9 2004 2005 2006 2007

Annali AMD 2009 Pressione Arteriosa Soggetti trattati con ACEi e/o Sartani 100 90 … anche qui c’è da fare 80 70 60 50 40 38, 2 42, 2 47, 9 50, 5 30 20 10 0 2004 2005 2006 2007

Nefropatia 5

Cause di Insufficienza Renale Cronica Nefropatie parenchimali 15% Cause urologiche 6% Cause sconosciute 7% Diabete 34% APKD 4% Altre cause 4% Ipertensione 30%

Microalbuminuria • La presenza di microalbuminuria nel diabete di tipo 2 raddoppia la mortalità totale e la morbilità e mortalità cardiovascolare (Metanalisi. Dinneen SF, Gerstein HC. Arch Intern Med 1997; 157: 1413) • In 4, 5 anni di follow-up sono andati incontro a infarto del miocardio, ictus cerebri o morte cardiovascolare il 28, 6% dei diabetici microalbuminurici e soltanto il 15, 5% dei diabetici non microalbuminurici (HOPE: Lancet 2000; 255: 253)

Relazione tra proteinuria e Incidenza di ictus e di eventi cardiovascolari nel diabete di tipo 2 B: U-Prot 150 -300 mg/L 1, 0 C: U-Prot >300 mg/L 40 p<0, 001 0, 9 Incidenza (%) Curva di sopravvivenza per la mortalità cardiovascolare A: U-Prot <150 mg/L 0, 8 0, 7 0, 6 30 20 10 0, 5 0 Globale: p<0, 001 0 10 20 30 40 50 60 Mesi U-Prot= concentrazione proteica urinaria. Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: 2033– 2039. 70 80 90 0 Ictus Eventi cardiovascolari

Annali AMD 2009 Soggetti monitorati per nefropatia 100 90 80 70 60 49, 2 49, 5 48, 1 2004 2005 2006 50 43, 8 40 30 20 10 0 2007

TERAPIA DELLA NEFROPATIA DIABETICA RACCOMANDAZIONI Ottimizzare il compenso glicemico per ridurre il rischio e/o rallentare la progessione della nefropatia. Livello della prova 1, forza della raccomandazine A) Ottimizzare il controllo pressorio per ridurre il rischio e/o rallentare la progessione della nefropatia. Livello della prova 1, forza della raccomandazine A) I pazienti con micro o macroalbuminuria devono essere trattati con ACE-inibitori o ARB a prescindere dai loro livelli pressori. Livello della prova 1, forza della raccomandazine A) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Il Sistema Renina Angiotensina (SRA) Angiotensinogeno Renina Angiotensina I Chimasi Bradichinina ACE Angiotensina II Antagonisti recettoriali Ang II Recettore AT 1 Proliferazione cellulare ACE-inibitori Vasocostrizione Prodotti di degradazione Recettore AT 2 Vasodilatazione Effetto antiproliferativo

ACE inibitori • Nei pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e normoalbuminurici, riducono il rischio di svilppare microalbuminuria (studio BENEDICT). • Nei pazienti con diabete di tipo 2, ipertensione e microalbuminuria rallentano la progressione a macroalbuminuria (studio MICRO-HOPE) • Riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare (studio MICRO-HOPE). Ann Intern Med. 2008 Jan 1; 148(1): 76 -7.

ACE inibitori: effetti collaterali Insufficienza renale acuta Tosse • Stenosi bilaterale dell’arteria renale • 5 -20% dei pazienti trattati • Insufficienza cardiaca • Predomina nella donna • Disidratazione (diarrea, diuretici) • Insorge dopo 1 -6 mesi di terapia Fetopatie • Insufficienza renale • Diuretici risparmiatori di potassio Edema angioneurotico • Terapia con sali di potassio Accumulo di bradichinina? • Trattamento cronico con FANS • • Secondo/terzo trimestre di gravidanza Iperpotassiemia Neutropenia • Rara ma grave

Antagonisti del recettore AT 1 (sartani) • Nei diabetici microalbuminurici prevengono lo sviluppo di proteinuria clinica (studi IRMA 2 e MARVAL) • Nei diabetici proteinurici rallentano la progressione della nefropatia verso l’insufficienza renale terminale (IDNT RENAL) • Riducono il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia rispetto al placebo (studi IDNT e RENAAL) e la morbilità / mortalità cardiovascolare rispetto alla terapia convenzionale (studio LIFE) nel diabete tipo 2 • Non manifestano l’effetto collaterale della tosse Ann Intern Med. 2008 Jan 1; 148(1): 76 -7.

Ibersartan: studio IRMA 2 Studio IRMA 2: concepito per valutare la progressione della microalbuminuria nel diabetico di tipo 2 iperteso trattato con antiipertensivi tradizionali più placebo o irbesartan alla dose di 150 e 300 mg/die. L’irbesartan al dosaggio più elevato è risultato capace di ridurre del 70% la comparsa di macroalbuminuria rispetto ai pazienti in placebo, pur essendo i livelli pressori simili nei due gruppi. Parving H-H et al. N Engl J Med 2001; 345: 870– 8.

Ibersartan: studio IDNT Studio IDNT: ha posto in trattamento 1715 diabetici ipertesi nefropatici rispettivamente con irbesartan, amlodipina o placebo. Il rischio di raggiungere l’endpoint primario rappresentato dal raddoppio della creatinina basale, dall’ESRD e dalla mortalità globale è risultato ridotto del 20% nei pazienti trattati con irbesartan rispetto al gruppo in placebo e del 23% rispetto a quello trattato con amlodipina, nonostante il raggiungimento di valori pressori simili in quest’ultimo gruppo. Anche la progressione verso la dialisi o il trapianto renale è diminuita rispettivamente del 26 e del 34% nel gruppo trattato con il sartano, mentre la mortalità globale e la morbilità cardiovascolare non era diversa tra amlodipina e irbesartan Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001; 345: 851– 860.

ACE inibitori e Antagonisti dei recettori AT 1 (Sartani) Le linee-guida suggeriscono : • Non è raccomandata l’associazione ACE-iibitore e ARB per il rischio di deterioramento della funzionalità renale rispetto alla monoterapia (ONTARGET) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Farmaci antiaggreganti piastrinici RACCOMANDAZIONI La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (75‑ 162 mg/die) è indicata nei diabetici con pregresso evento cardiovascolare, cerebrovascolare o con arteriopatia obliterante periferica. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) La terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico è indicata nei diabetici di età superiore a 40 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, fumo di sigaretta, dislipidemia, familiarità per eventi cardiovascolari, microalbuminuria). (Livello della prova II, Forza della raccomandazione B) In presenza di sanguinamento gastrointestinale recente, ipertensione arteriosa non controllata, malattie epatiche in fase attiva, allergia al farmaco, il trattamento con aspirina non è indicato. (Livello della prova I, Forza della raccomandazione A) Standard italiani per la cura del diabete mellito - 2009 -2010.

Ridurre il Rischio C-V Globale Approccio globale alla malattia non limitato al controllo glicemico ma esteso alle diverse componenti del rischio Riduzione clinicamente significativa dell’impatto delle complicanze micro e macroangiopatiche sulla mortalità e morbilità del diabete.