GIST gisteren vandaag en morgen 10 e Contactdag

GIST: gisteren, vandaag en morgen 10 e Contactdag dd 21 -9 -13 A. K. L. Reyners Internist-oncoloog UMCG

GISTEREN Gisteren

Gastro. Intestinale Stroma Tumor

GIST • Subtype sarcoom • 0. 2% van de gastrointestinale tumoren • 3000 - 5000 nieuwe patiënten per jaar (Europa en US) • Man: vrouw verhouding • Vooral in 5 e – 7 e decade

Gisteren • Operatie is DE behandeling – 5 -jaars overleving 50% tot 65% – Recidief kan pas na meer dan 10 jaar optreden! • Na incomplete resectie / uitzaaingen bij presentatie – Gemiddelde overleving <1 jaar – 5 -jaars overleving <35%

Gisteren n Chemotherapie is niet werkzaam – response rate: <10% – Geen overlevingsvoordeel n GISTs zijn niet gevoelig voor radiotherapie – response rate: <5%

GIST: CD 117 positief

Imatinib

Maart 2001: NEJM

Mei 2001:

Vandaag

Vandaag • 5 GIST centra in Nederland

Accrual in EORTC trial 62005

Behandelingen • Neo-adjuvant: voor operatie • Adjuvant: na operatie • Palliatief

Behandelingen • Neo-adjuvant: imatinib • Adjuvant: imatinib • Palliatief: 1. imatinib 2. sunitinib (3. regorafenib)

Palliatief – imatinib (fase 2) n (%) Complete response (CR) 0 Partial response (PR) 79 (53. 7) Stable disease (SD) 41(27. 9) Progressive disease (PD) 20 (13. 6) Nonevaluable Demetri GD et al. NEJM 2002; 347(7): 472 -80 7 (5)

Palliatief - imatinib

Palliatief - imatinib

June 27, 2000 Before imatinib October 4, 2000 After imatinib

CT en PET Scan Resultaten July 3, 2000 Before imatinib October 5, 2000 After imatinib

Lange termijn - imatinib • • • 147 US/Finland mediane follow up 34 maanden 67% PR en 16% SD 84% PR na 1 jaar mediane respons 30 maanden

GIST: mutatie analyse

Palliatief - imatinib Heinrich M C et al. JCO 2008; 26: 5360 -5367

Mutaties en respons • 88% KIT mutaties 76% exon 11: 84% PR 21% exon 9: 48% PR 1. 6% exon 13: 100% PR 1. 6% exon 17: 50% PR • 4. 7% PDGFRA mutaties: 0 -67% PR • Overig geen mutatie: 0% PR, 35% SD

Resistentie • Target • Dosering van de drug

Palliatief - sunitinib 2: 1 Randomisatie SU 11248 • 50 mg/d • 4 wk op, 2 wk af Placebo doel: N = 357 Primair eindpunt: TTP Crossover naar SU 11248 bij progressie

Palliatief - sunitinib

Risicoclassificatie Miettinen-Lasota Tumor karakteristieken Percentage patiënten met recidief Groep Grootte Mitosen maag jejunum/ileum duodenum rectum 1 ≤ 2 cm ≤ 5/50 HPF 0% 0% 2 2 -5 cm ≤ 5/50 HPF 1. 9% 4. 3% 8. 5% 3 a 5 -10 cm ≤ 5/50 HPF 3. 6% 24% 3 b >10 cm ≤ 5/50 HPF 12% 4 ≤ 2 cm >5/50 HPF 0% 5 2 -5 cm >5/50 HPF 16% 6 a 5 -10 cm >5/50 HPF 50% 86% 54% 52% 71% 6 b >10 cm 52% 50% 73% 85% 90% 57% >5/50 HPF 55% 86% Seminars in diagnostic pathology 2008; 23; 70 -83.

JAMA 2012: resultaten

JAMA 2012: resultaten

Nederlandse richtlijn • Bij patiënten met meer dan 50% kans op metastasen volgens een van de huidig beschikbare risicotabellen geldt dus het advies 3 jaar adjuvant te behandelen. • Indien de patiënt neoadjuvante behandeling met imatinib heeft gehad dan wordt deze periode meegeteld in de totale duur van 3 jaar. • Het advies is patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante behandeling te verwijzen naar een centrum voor mutatieanalyse en behandeling. • Patiënten met imatinib resistente tumoren komen niet in aanmerking voor behandeling.

Morgen

Palliatief - regorafenib Percent control 0% 0. 1 -1% 1 -5% 5 -10% 10 -35% Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011; 129: 245 -255. Regorafenib

Palliatief - regorafenib

De toekomst Behandeling aangepast aan de persoon en aan de tumorkenmerken in de loop van de tijd

De toekomst

Adjuvant - imatinib

GRID studie Metastatic/ unresectable GIST patients progressing despite at least prior imatinib and sunitinib (n=236 screened; n=199 randomized) R A N D O M I Z A TI O N Regorafenib + best supportive care (BSC) 2: 1 160 mg once daily 3 weeks on, 1 week off (n=133) Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off (n=66) Disease progression per independent blinded central review Unblinding Crossover offered for placebo arm or continued regorafenib for treatment arm Regorafenib (unblinded) until next progression O F F T R E A T M E N T

Palliatief - regorafenib