Gestion des ARV DIU de prise en charge

Gestion des ARV DIU de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH-SIDA dans la région des Grands Lacs Promotion 10 – Session 4 - Médecins- Dr Frédéric Méchaï – Université Paris 13

Objectifs • connaître les principaux ARV existant au Burundi • connaître les indications des ARV en fonction des disponibilités ou non en CD 4 • connaître les schémas recommandés au Burundi • connaître les principaux effets II des ARV • savoir gérer les effets II des ARV

Primoinfection 1, 200 1, 100 1, 000 900 800 Décès Infection aiguë Large dissémination dans les Tissus lymphoïdes Infections opportunistes Latence clinique 700 600 500 400 Syndrome constitutionnel 300 200 HIV RNA copies per ml Plasma CD 4+ T-Lymphocyte count (cells/mm 3) Evolution naturelle de l’infection VIH 100 0 0 3 6 9 Semaines 12 1 2 3 4 5 6 Années 7 8 9 10 11+ Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995; 124: 654

Évolution naturelle Contamination Primo-infection T 4 1000 Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… PNEUMOCYSTOSE 200 CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE Charge virale CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES 1 à 6 mois OMS 1 OMS 2 3 à 15 ans OMS 3 Temps OMS 4

TARV • Objectifs du TARV: – Amélioration de la qualité de vie – En empêchant la progression vers stade SIDA – Et en restaurant l’immunité – Réduction de la transmission du VIH – Tout en ayant la meilleur tolérance possible

Qui traiter? • Tout patient infecté par le VIH • Sur quels critères? Quelque soit le taux de CD 4: « Test and Treat » (réduction des infections opportunistes et diminution de la transmission) • Après information, motivation, soutien à l’observance et l’assurance de pouvoir poursuivre les ARV

Et ne pas débuter? • Si le patient n’est pas motivé • Sans information et conseil (pour observance) • Si le ttt ne peut pas être continué • Si stade terminal, à discuter en équipe

Quel traitement? • Monothérapie = Non • Bithérapie = Non • Trithérapie = Oui • (Quadrithérapie = Oui) Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale

Charge virale Monothérapie - 0. 5 log Bithérapie (2 NUC) - 1. 5 log Indétectable Combinaisons puissantes temps

Quelles classes de traitement ? • Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) • Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (INNRT) • Inhibiteurs de protéase • Inhibiteurs d’intégrase

• La combinaison d’ARV idéale: – Efficace ++ – Accessible – Facile d’utilisation • peu de comprimés, • une ou deux prises/j • Peu de contraintes par rapport aux repas – Peu (pas) d’effets secondaires • À court terme, avec tolérance immédiate • Long terme – Pas (peu) de contre-indication, et d’interaction

Règle N° 1 : traitement continu et régulier • Traitement à vie (? ) • Prise continue tous les jours • À heures régulières Être strict mais marge acceptable de 4 h • Mieux vaut prendre décalé que pas du tout • Au delà de 4 h de décalage, prendre la prise suivante sans augmenter la dose anticiper une rupture possible (déplacement, pb météo etc…) avoir sur soi au moins une dose d’avance avoir à la maison plusieurs jours d’avance

Règle N° 2 : respect des consignes de prise • Respect posologie ++ • Respect de 1, 2 ou 3 prises / jour • Respect consignes alimentaires: – À jeun : • DDI , indinavir/IDV (non boosté) – Avec un repas : • Lopinavir/RTV (Kalétra), TDF, atazanavir(ATZ) – Indifférent : les autres NB : si coprescription : ne pas multiplier les prises ++ (à prendre avec les ARVs sauf pansements gastriques)

• Respect des précautions de prise : – EFZ : au coucher (au moins au début) – Début à dose progressive pour NVP

Règle 3 : comment arrêter ? • Trithérapie avec IP ou tri-NUC : arrêt concomitant des 3 • Trithérapie avec NNUC (NVP & EFZ) Arrêt décalé +++ d’abord le NNUC puis après 14 j les 2 NUC ½ vie longue => risque ++ de résistance Prévoir en secours les 2 NUC du régime en « décombiné » + + • Dans tous les cas reprendre en « bloc »

Évolution des Tx sériques si arrêt concomitant ou décalé arrêt concomitant Tx sérique NVP 3 TC d 4 T Monothérapie = résistance J 0 J 2 J 4 J 6 J 8 J 10 J 12 J 14

• Pour faciliter les prises – Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés • Duovir, Duovir-N (AZT-3 TC-NVP) – 2 comprimés, 2 prises • Atripla (TDF-FTC-EFV) – 1 comprimé, 1 prise – Augmentation des durées d’action des molécules: administration possible en une seule prise par jour • Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

3. Quel choix d’ARVs? 2 situations • Choix d’une trithérapie entière – en première ligne = premier traitement ARV – en deuxième ligne = si échec de la première ligne – après la deuxième ligne • Changement d’ 1 ARV pour intolérance

Règle N° 1 : trithérapie • 1 principe impératif : – Toujours 3 ARVs : TRITHERAPIE / HAART • 1 règle – Toujours 2 nucléosidiques (NUC /INRT/NRTI) + – Soit 1 non nucléosidique (non NUC/INNRT / NNRTI) – Soit 1 antiprotéase – (soit 1 troisième nucléosidique : moins efficace) • 1 recommandation pour la première ligne (OMS) – Privilégier 2 NUC + 1 non NUC

Règles N° 2 : Associations interdites ou à éviter a) interdites : AZT + D 4 T (+ X) : antagonisme = monothérapie b) illogiques : 3 Tc + FTC (+ X) : équivalence de bithérapie c) déconseillées : - d 4 T + dd. I (+ X) : toxicité - TDF + 3 TC + ABC : échecs virologiques fréquents - TDF + 3 TC + DDI : échecs virologiques fréquents - TDF + DDI + non NUC : échecs virologiques fréquents

schéma de la 1ère ligne (Burundi 2016) 2 INTI + 1 INNTI En pratique: . Option privilégiée: TDF+3 TC+EFV. Options de remplacement: TDF+3 TC+NVP ou AZT+3 TC+NVP. Si Co infection VIH/TB ou VIH/VHB: TDF+3 TC+EFV

• Observance ++ Afin de protéger cette 1ère ligne thérapeutique Importance de l’éducation thérapeutique • Même TARV chez femme enceinte ou allaitante (TDF + FTC + EFV) • Même TARV en cas de tuberculose

Cas particulier du VIH 2 • VIH 2 n’est pas sensible aux INNTI • Donc TARV basé sur: – Association 2 INTI + IP

Bilan biologique avant et après initiation du TARV • Au diagnostic: – Sérologie VIH + – CD 4, CV – Screening tuberculose (au moins clinique) • Si possible: – Sérologie VHB (Ag. Hb. S), VHC – Statut autres IST – +/- selon la molécule envisagée Hb pour AZT / ASAT ALAT pour NVP / Test grossesse / TA, glycosurie, créatinine • Début des ARV: bilan J 15, M 1, M 3

Suivi du traitement ARV • À chaque consultation: – Efficacité du TARV (clinique, CD 4, CV selon calendrier de suivi) – Tolérance du traitement – Observance du traitement

Et si ça ne fonctionne pas… • Quand parler d’échec? – Échec virologique – Échec immunologique – Échec clinique • Analyser les causes d’échec++

• Causes d’échec – Problème d’observance: troubles neuro-cognitifs, mode de vie, addiction, difficultés psychologiques, précarité… – Problème pharmacologique: interaction, malabsorption, horaire de prise, repas… – Problème virologique: virus résistant

Echecs thérapeutiques A 6 mois de traitement: Clinique Nouvelle manifestation ou récurrence du groupe 3 ou 4 Sd reconstitution immunitaire Immunologique p p p Virologique p baisse au niveau pré TTT baisse de 50 % /pic sous TTT persistance < 100 CD 4 après 1 an de TTT charge virale > 1 000 copies

Schéma de 2ème ligne de TARV • Après analyse des causes d’échec et correction si possible • 2 INTI + 1 IP • IP privilégiée Atazanavir boostée par le Ritonavir • Alternative possible: lopinavir

Schéma de 3ème ligne de TARV • Après comité d’expert et seulement en cas d’échec 2ème ligne de TARV • Utilisation IP nouvelle génération Darunavir/Ritonavir et anti-intégrase Dolutégravir • Génotypage non indispensable (faible risque de résistance darunavir ou dolutégravir)

Gestion des effets secondaires: ARV avantages et inconvénients… • Importance de connaître les effets secondaires – Les dépister à chaque consultation – Réagir / adapter ttt si nécessaire – Informer le patient (observance, consultation si nécessaire) • Effets secondaires: – Grave / bénins – Précoces / tardifs

INTI • Ténofovir (viread…) – Avantages • • Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B – Inconvénients • Interrogations sur la tolérance rénale à long terme • Diminution minéralisation osseuse

• Zidovudine (AZT, Rétrovir…) – Avantage • Peu de comprimés (2/j) • Pas d’intolérance digestive • Formes combinées avec d’autres ARV – Inconvénients • • • Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies Acidose lactique INTI

• Lamivudine (3 TC, Epivir, Lamivir…) – Avantages • • Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV – Inconvénients • Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation INTI

INTI • Emtricitabine (FTC, emtriva…) – Avantages • • Peu de comprimés (1/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV – Inconvénients • Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

• Didanosine (dd. I, videx…) – Avantages • Peu de comprimés (1/j) • Bonne tolérance initiale – Inconvénients • Risque important de neuropathie périphérique • Pancréatites • Doit être pris à jeun à distance des repas INTI

• Abacavir (ziagen…) – Avantages • • Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées – Inconvénients • Risque de réaction d’hypersensibilité INTI

• Stavudine (d 4 T, zerit…) – Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Formes combinées avec d’autres ARV • Bonne tolérance initiale – Inconvénients • • Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années INTI

• Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) – Avantages • Peu de comprimés (1/j) • Une seule prise • Excellente tolérance long terme – Inconvénients • Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants • Réaction cutanée INNTI

• Nevirapine (viramune…) – Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Peut être donné en une seule prise • Excellente tolérance long terme – Inconvénients • Posologie progressive • Risque de réaction allergique cutanée • Risque d’hépatite allergique grave INNTI

• Atazanavir associé au ritonavir – Avantages • Puissance antivirale très importante • Une seule prise par jour (1 atazanavir + 1 ritonavir) • Bonne tolérance métabolique – Inconvénients • Ictère clinique (sans gravité) • Lithiase rénale IP

IP • Kaletra (association lopinavir-ritonavir) – Avantages • Puissance antivirale très importante – Inconvénients • Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…) • hépatotoxicité

Focus sur certains effets indésirables 1. Lipodystrophies = modification de la répartition des graisses: – impression de « corps qui change » – Lipo atrophie: • Amaigrissement du visage +++ • perte des contours des fesses • veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) – Lipo hypertrophie • bosse de bison • accumulation de graisse abdominale

• Physiopathologie « pas très claire » • Diagnostic souvent tardif – pas de critère prédictif – Dose cumulée-dépendance • Traitements en cause: tous – Mais surtout les NUC anciens : D 4 T, DDI, AZT – Moins le 3 TC et les plus récents – les IP

• Conduite-à-tenir devant une lipodystrophie – Pas de traitement spécifique – Modification ARV en cause : devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire – diététique – activité physique • Prévention : choix en 1ère ligne d’ARV les moins toxiques

3. Neuropathies périphériques • Essentiellement les analogues nucléosidiques – dd. I – d 4 T • Favorisées par – dénutrition – neuropathie pré-existante – autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

• Clinique – Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois intenses, nocturnes) – Décharges électriques, fourmis – Abolition des réflexes ostéo-tendineux • Traitement – Interruption du (des) neurotoxique(s)

En résumé sur les ES • Précoces (< 1 mois) – Rash cutanés: surtout névirapine – Hypersensibilité: uniquement abacavir – Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases • Précoces et tardifs – – – Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d 4 T, dd. I Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: atazanavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, EFV • Tardifs – Lipodystrophies: INTI, IP – Acidoses lactiques: INTI – Troubles métaboliques, diabètes: IP

Pour conclure sur effets secondaires • Aucun ARV n’est sans inconvénient … Mais bénéfice énorme les meilleurs « amis » des patients • D’autant plus fréquent que – Déficit immunitaire important – Patient angoissé ! rassurer en expliquant ++

• Certains effets secondaires – imposent l’arrêt immédiat : • neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique, allergie sévère, hépatite sévère – Contre-indiquent la réintroduction • ABC, NVP/EFZ si allergie sévère – Disparaissent avec le temps • Tbles neuro-psy (EFZ) • Trbles digestifs (IP, +/- tous)

Conclusions • Début précoce des ARV – Quelque soit le taux de CD 4 – mais jamais en « urgence » • CD 4 pas indispensables pour initier TARV • Trithérapie toujours – la base : 2 NUC + 1 NNUC • ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II – bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat

Quelques cas cliniques

Cas clinique 1 • Vous rencontrez Jean • Enseignant, 28 ans, célibataire, • Séropositif pour le VIH-1 il y a 2 ans (dépistage volontaire avec son amie). • Dépression depuis rupture volontaire car son amie était séronégative. • Vient en consultation pour 2 épisodes de zona les 3 derniers mois, et des dépôts blancheâtres sur la langue qui ne partent pas

• Comment prendriez-vous en charge ce patient ? – Bilan immuno-virologique – Soutien psycho-social pour sa dépression, antidépresseurs si besoin/disponible – ARV après évaluation de sa motivation, ETP • Atripla un cp/j • AZT 300 mg x 2 + 3 TC 150 mg x 2 + EFV 600 mg

Cas clinique 2 • Mme R. jeannette, 35 ans • HIV +, OMS III • CD 4 = 250 3 TC, AZT, nevirapine • J 25: fièvre, éruption cutanée, myalgies • AST/ALT = 5 N/4 N

• J 33: Hépatite fulminante – Ictère – Coma – Hémorragies diffuses (TP = 10%) • Que faut-il faire? STOP 3 TC, AZT, NVP • J 38: décès

Cas clinique 3 • M. L. Jonathan, 45 ans • Consulte pour des tâches sur la peau, depuis plusieurs mois • Pas d’autres maladies, sauf une diarrhée depuis 3 semaines et perte de 3 kg

• Quel est votre diagnostic? • Quelle prise en charge proposez vous?

Euphrasie Cas n° 1 • Euphrasie est mise sous AZT-3 TC-efavirenz et CMX. Ses CD 4 sont à 50/mm 3. • Le bilan au 6ème mois est satisfaisant. L’observance est bonne, l’examen clinique est normal, les CD 4 sont à 100/mm 3. • Elle part en voyage en RDC pour 1 mois. Des évènements imprévus font qu’elle reste bloquée en RDC pendant 3 mois. Elle reprend son traitement au retour avec une bonne observance. Lors du bilan au 18ème mois, le suivi et l’observance ont été très bons mais l’examen montre un amaigrissement de 7 kg, il y a une candidose orale et une diarrhée chronique. Les CD 4 sont à 51/mm 3. 1. 2. 3. 4. Comment interpréter ces résultats ? Que s’est il probablement passé pour expliquer ces résultats ? Que faut il faire ? Quel régime d’ARVs faut il prescrire ? Aurait on pu éviter cette situation ?

Évolution des Tx sériques si arrêt concomitant ou décalé Tx sérique arrêt concomitant NVP 3 TC d 4 T Monothérapie = Résistance J 0 J 2 J 4 J 6 J 8 J 10 J 12 J 14

Évolution des Tx sériques si arrêt concomitant ou décalé arrêt décalé Tx sérique NVP Triomune 3 TC D 4 T NVP 3 TC d 4 T (quasi)trithérapie = pas de résistance J 0 J 2 J 4 J 6 J 8 J 10 J 12 J 14

Robert (1) Cas n° 2 • Robert est traité par D 4 T + 3 TC + névirapine. Au bilan du 18ème mois, il est manifestement en échappement (amaigrissement, retour de la candidose orale, chute des CD 4). Quelle 2 nde ligne de traitement allez vous proposer ? – plusieurs solutions sont possibles : choisissez l’association qui est disponible dans votre programme national. .

Robert (2) • Réponse : – TDF + 3 TC+Atazanavir/ritonavir • Autres réponses possibles : – ABC ou ténofovir +3 TC+ Lopinavir

Georges Cas n° 4 • Georges, 56 kg, groupe 3 OMS, suivi jusqu’à présent dans un autre pays, sous Triomune 40 (3 TC, D 4 T, NVP) depuis 3 mois – Bonne amélioration clinique, reprise de poids – Apparition d’une gène douloureuse avec sensation de brûlure et picotement des pieds 1. Hypothèses ? 2. Conduite à tenir

Georges (2) • Décision de passer à Triomune 30 mg – Aggravation du tableau : paresthésie invalidante, déficit objectif épicritique en chaussette (mi-mollet) Que pensez vous de cette décision de passer à Triomune 30 Conduite à tenir ? Pouvait on prévenir cette complication ?

Karine Cas n° 5 • Karine, 30 ans, 65 kg, découvre son infection VIH à l’occasion d’un amaigrissement lié à une candidose œsophagienne et une diarrhée chronique. • Il n’y pas eu d’évaluation des CD 4 quelle classification OMS ? • On décide de débuter un traitement – AZT, 3 TC, NVP – Apparition d’un rash diffus à J 9 + T° 39 1. Hypothèses 2. Conduite à tenir 3. Y avait-il un moyen de réduire ce risque ?

Gestion des effets secondaires

Gestion des effets secondaires

Effets secondaires cutanés de la névirapine • Eruption de grade 1 sous demi-dose: – Continuer demi-dose jusqu’à disparition des lésions – Puis passer à pleine dose sous surveillance • Eruption de grade 1 à pleine dose: – Repasser à demi-dose jusqu’à disparition – Puis pleine dose sous surveillance • Eruption grade 2: – Arrêt NVP, remplacée par EFV – Essayer +++ de ne pas réintroduire NVP

Emmanuel Cas n° 6 • Emmanuel est suivi de longue date, il n’a pas de traitement ARV, mais a raté plusieurs rendez-vous de contrôle dans son centre de santé habituel. • Bilan – Examen clinique normal – CD 4 = 147/mm 3 • Le centre de santé a débuté un traitement par AZT-3 TC-NVP • Au contrôle du 15ème jour, les transaminases sont à 10 x. N : le centre de santé vous appelle Que faites-vous ?

Effets secondaires hépatiques NVP • Elévations grade 3 (5 à 10 N) ou 4 (>10 N) des transaminases: – Arrêt immédiat de la NVP – Et définitif

Sidonie Cas n° 7 • Sidonie – Découverte TB pulmonaire – 150 T 4/mm 3 • Début TDF + 3 TC + EFZ • Bilan à M 4: – Bonne amélioration clinique, – montée T 4 à 300/mm 3 • Sidonie vous prévient à l’occasion de cette consultation qu’elle est enceinte Quelle est votre attitude ?

Gabrielle Cas n° 8 • Gabrielle – 5 enfants – TB pulmonaire, candidose orale et prurigo – 150 T 4/mm 3 • On débute AZT + 3 TC + EFZ ➙ donner posologie, conseils de prise etc… • Bilan M 1: – Fatiguée, pale, dyspnée d’effort sans toux ni douleur thoracique – Par ailleurs, examen clinique normal ➙Hypothèses ? ➙Conduite à tenir ?

Théophile Cas n° 9 • Théophile consulte pour la première fois avec un diagnostic de VIH fait lors d’une séance de « dépistage » dans un pays voisin où il était parti cher du travail. • Il est maintenant rentré au pays, va bien, est asymptomatique : il vient vous réclamer des ARV Quelle est votre réponse ? Que faites vous?

Jean Bosco Cas n° 11 • Jean Bosco a 16 ans, il est né de mère séropositive et a été infecté par le VIH. Il est sous traitement par Atripla depuis 4 ans (1ère ligne). • Sur ses derniers bilans de contrôle, les CD 4 baissent (120/mm 3) et la CV augmente (30 000 cop/m. L) • A la consultation avec le médiateur, il a exprimé son raz le bol et trouve que un comprimé par jour, c’est vraiment trop et d’ailleurs il ne le prend pas tous les jours (et peut être pas du tout parfois…). Est-ce qu’il y a une indication de traitement de 2 nde ligne ? Que proposez-vous à Jean Bosco ?

Que faire en cas de nécessité de modification de traitement ? Effets secondaires Echecs

Effets secondaires • Ne modifier qu’un des ARV celui à l’origine de l’ effet secondaire

Echecs • Changer tous les ARVs

Jean Cas n° 12 • Jean se présente au centre de dépistage le 5 juillet. Il a eu un rapport non protégé avec une prostituée vers le 20 juin. Depuis il est un peu inquiet car il sait que le risque d’attraper le VIH existe • Depuis 2 jours, il a de la fièvre et des frissons, mal à la gorge et à la tête. Que proposer à Jean ?

Héloïse Cas n° 13 • Héloïse, 40 ans, est sous traitement ARV par Duovir. N (AZT-3 TC-NVP) depuis 1 an. Elle avait perdu 20 kg avant le début du traitement, qu’elle a presque intégralement repris. Les CD 4 avant traitements étaient à 110/mm 3 • Elle tolère bien son traitement, les CD 4 sont remontés à 220/mm 3 • La charge virale est à 15 000 copies/ml Quelle est la signification de ce résultat ? Que proposer à Héloïse ?