Gentica Prof M Sc Mauricio Ferreira Magalhes Conceito

Genética Prof. M. Sc. Mauricio Ferreira Magalhães

Conceito Gerais • Gene: fragmento de DNA que pode ser transcrito na síntese de proteínas. • Locus (Loco): local, no cromossomo, onde se encontra o gene. • Alelos: genes que ocupam o mesmo locus em cromossomos homólogos. • Homólogos: cromossomos que possuem genes para as mesmas características.

Conceito Gerais • Genótipo: conjunto de genes de um indivíduo. • Fenótipo: características observáveis de uma espécie, que são determinadas por genes e que podem ser alteradas pelo ambiente. • Fenocópia: fenótipo modificado semelhante a um existente. • Gene Letal: com efeito mortal.

Conceitos Gerais • Gene Dominante: aquele que sempre que está presente se manifesta. • Gene Recessivo: aquele que só se manifesta na ausência do dominante. • Homozigoto ou Puro: indivíduo que apresenta alelos iguais para um ou mais caracteres. • Heterozigoto ou Híbrido: indivíduo que apresenta alelos diferentes para um ou mais caracteres.

Conceitos Gerais • Genes Codominantes: os dois genes do par manifestam seu caráter. • Polialelia: mais de dois alelos para um mesmo caráter. • Pleiotropia: um par de genes determina vários caracteres. • Polimeria: vários pares de genes determinam um só caráter. • Epistasia: interação em que genes inibem a ação de outros não alelos.

Genética Mendeliana • Gregor Mendel (1822 -1884), monge austríaco, é considerado o “pai da genética”. • Desenvolveu seus trabalhos com plantas de ervilha (Pisun sativum) observando a transmissão hereditária de várias características. • Em 1865 publicou o artigo "Experiments with Plant Hybrids" que foi ignorado. • A partir de 1900 vários pesquisadores confirmaram seus resultados. • Suas duas leis ainda hoje são base para os estudos genéticos.

Genética Mendeliana • • Por que ervilhas? Fácil cultivo em canteiros. Várias características contrastantes e de fácil observação. Ciclo vital curto e grande número de descendentes (sementes). Predomina reprodução por autofecundação, portanto linhagens naturais são puras.

1 a Lei de Mendel “Pureza dos Gametas” “As características dos indivíduos são condicionadas por pares de fatores (genes), que se separam durante a formação dos gametas, indo apenas um fator do para cada gameta”.

Monoibridismo com Dominância • Herança condicionada por um par de alelos. • Dois fenótipos possíveis em F 2. • Três genótipos possíveis em F 2. Proporção fenotípica 3: 1 Proporção genotípica 1: 2: 1 • Ex. : cor das sementes em ervilhas. P amarelas x verdes VV vv F 1 100% amarelas Vv F 1 amarelas x amarelas Vv Vv F 2 75% amarelas VV Vv 25% verdes vv

DOENÇAS DE MONOIBRIDISMO • A Fenilcetonúria (PKU - Phenyl. Keton. Uria) é uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). • Conversão de fenilalanina em tirosina. A tirosina está envolvida na síntese da melanina. • A doença é autossômica recessiva • Esta doença pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem neonatal (conhecida popularmente por teste do pezinho). • São sintomas da doença não tratada: oligofrenia, atraso do desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulsões, hiperatividade, tremor e microcefalia. • Identificam-se as alterações com cerca de um ano de vida. Praticamente todos os pacientes não tratados apresentam um QI inferior a 50. • O tratamento consiste em uma dieta pobre em fenilalanina (300 a 500 mg/dia em uma criança de 10 anos). A expectativa de vida sem tratamento é baixa, em torno de 30 anos. • O gene da PAH está localizado no cromossomo 12. · Normal => FF ou Ff (portador) · Doente => ff

DOENÇA DO MONOIBRIDISMO • A alcaptonúria é uma doença genética (autossómica recessiva) rara, que afecta o metabolismo da tirosina. • Uma das características distintivas desta doença é a particulariedade da urina se tornar escura após várias horas de exposição ao ar. • Doença causada pela deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico (um subproduto tóxico da tirosina) que converte este ácido em maleilacetoacético. • Seu gene este localizado no braço longo do cromossomo 3. • Essa doença é característica por artrite aguda (especialmente na coluna vertebral, urina escurecida, artropatia, pigmentação ocular e cutânea e acometimento cardiovascular.

DOENÇAS DO MONOIBRIDISMO • A fibrose cística ou fibrose quística é uma doença geralmente diagnosticada na infância • é uma doença genética autossómica (não ligada ao cromossoma x) recessiva • O cromossomo afetado é 7 • que causa o funcionamento anormal das glândulas produtoras do muco, suor, saliva, lágrima e suco digestivo. • É uma doença herdada geneticamente, que afeta um em cada dois mil recém-nascidos. Na maioria das vezes, é diagnosticada na infância, embora também possa ser diagnosticada na adolescência ou na vida adulta. • O gene responsável se encontra no cromossomo 7. • fibrose cística é causada por um defeito no transporte de íons e água pela membrana plasmática das células. Com isso, as secreções exócrinas são muito viscosas, e obstrui os ductos das glândulas (pâncreas, glândulas salivares, glândulas sudoríperas, etc) e das vias respiratórias, principalmente dos brônquios. Esta obstrução dificulta a passagem das secreções, o que leva a uma predisposição dos órgãos a contrair infecções locais e fibroses.

DOENÇAS DO MONOIBRIDISMO • O albinismo é uma condição de natureza genética em que há um defeito na produção pelo organismo de melanina. • Manifestação recessiva causada por uma par de genes no cromossomo 18 • Este defeito é a causa de uma ausência parcial ou total da pigmentação dos olhos, pele e pêlos. • O albinismo completo se apresenta quando a carência da substância corante se percebe na pele, no cabelo e nos olhos, sendo conhecido como albinismo oculo-cutâneo ou tiroxinase-negativo. Estes indivíduos apresentam a pele e os pêlos de cores branca, e os olhos de tom rosado. Sofrem de transtornos visuais, fotofobia, movimento involuntário dos olhos (nistagmus) ou estrabismo e, em casos mais severos, podem chegar à cegueira. A exposição ao sol não produz o bronzeamento, além de causar queimaduras de graus variados.

Genealogias ou Heredogramas sexo masculino indivíduos que apresentam o caráter estudado sexo feminino filhos ou descendentes sexo desconhecido casamento ou cruzamento consangüíneo gêmeos dizigóticos gêmeos monozigóticos

Monoibridismo sem Dominância • Herança condicionada por um par de alelos. • Três fenótipos possíveis em F 2. • Três genótipos possíveis em F 2. Proporção fenotípica • Ex. : cor das flores em Maravilha. P vermelhas x brancas VV BB F 1 100% rosas VB 1: 2: 1 F 1 rosas x rosas VB VB 1: 2: 1 F 2 25% vermelhas VV 50% rosas VB 25% brancas BB Proporção genotípica

Probabilidade em Genética Probabilidade é a relação entre um ou mais eventos esperados e o número de eventos possíveis. P= Regra do “E” eventos esperados eventos possíveis A probabilidade de dois ou mais eventos independentes ocorrerem simultaneamente é igual ao produto das probabilidades de ocorrerem separadamente. Regra do “OU” A probabilidade de dois ou mais eventos mutuamente exclusivos ocorrerem é igual a soma das probabilidades de ocorrerem separadamente.

Genes Letais • Provocam a morte ou não desenvolvimento do embrião. • Determinam um desvio nas proporções fenotípicas esperadas, geralmente 2: 1. Aa AA Aa Aa Aa aa

Cruzamento-Teste • Utilizado para se saber se um indivíduo com fenótipo dominante é homozigoto ou heterozigoto. • Consiste em cruzar o indivíduo em questão com um indivíduo com fenótipo recessivo e analisar as proporções fenotípicas nos descendentes. • Obtendo-se 100% de indivíduos dominantes, o testado é, com certeza, homozigoto. • Obtendo-se 50% de dominantes e 50% de recessivos, então o testado é heterozigoto. • Quando é utilizado o genitor recessivo para o teste o processo é chamado de retrocruzamento ou back-cross.

Alelos Múltiplos (Polialelia) • Herança determinada por 3 ou mais alelos que condicionam um só caráter, obedecendo os padrões mendelianos. • Cada indivíduo tem, no genótipo, apenas dois alelos, um de origem paterna e outro de origem materna. • Novos alelos surgem por mutações que provocam alterações na proteína original.

Alelos Múltiplos (Polialelia) • • Ex. : Cor da pelagem em coelhos. 4 alelos C selvagem (aguti). cch chinchila. ch himalaia. ca albino. C > cch > ca ch _ cch _ C_ c ac a

Grupos Sangüíneos • Determinado por proteínas presentes no plasma ou nas hemácias. • Conhecimento importante nas transfusões, medicina legal, estudos étnicos, etc. • Transfusões baseadas nas relações antígeno/anticorpo. A herança obedece os padrões mendelianos: • Sistema ABO Polialelia e codominância. • Sistema Rh Monoibridismo com dominância. • Sistema MN Monoibridismo sem dominância.

Sistema ABO Grupo Sangüíneo A Aglutinogênio nas hemácias A Aglutinina no plasma Anti-B B AB O B Ae. B - Anti-A e Anti-B A Doações O AB B

Sistema ABO Os grupos do sistema ABO são determinados por uma série de 3 alelos, IA, IB e i onde: IA = I B > i • Gene IA determina a produção do aglutinogênio A. • Gene IB determina a produção do aglutinogênio B. • Gene i determina a não produção de aglutinogênios. Fenótipos Grupo A Grupo B Grupo AB Genótipos IAIA ou IAi IBIB ou IBi I AI B Grupo O ii

Sistema Rh Fator Rh Proteína encontrada nas hemácias que pode agir como antígeno se for inserida em indivíduos que não a possuam. Rh+ indivíduos que possuem a proteína. Rh- indivíduos que não possuem a proteína. Doações Rh- Rh+ Fenótipos Genótipos Rh+ RR ou Rr Rh- rr

Eritroblastose Fetal Doença Hemolítica do Recém Nascido Condições: Mãe: Rh-; Pai: Rh+; Criança: Rh+

Sistema MN • Proteínas presentes nas hemácias que não são levadas em conta nas transfusões sangüíneas. • Geneticamente é um caso de codominância. • Grupo M: produz a proteína M. • Grupo N: produz a proteína N. • Grupo MN: produz as duas proteínas. Fenótipos M N MN Genótipos L ML M L NL N L ML N Doações M N MN

Genética Relacionada ao Sexo • Heranças determinadas por genes localizados nos cromossomos sexuais (alossomos) ou por genes autossômicos mas cujo efeito sofre influência dos hormônios sexuais. As principais são: • Herança ligada ao sexo: genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. • Herança restrita ao sexo: localizada na porção não homóloga do cromossomo Y. • Herança influenciada pelo sexo: genes localizados em cromossomos autossomos que sofrem influência dos hormônios sexuais.

Determinação do Sexo na Espécie Humana • A espécie humana apresenta 23 pares de cromossomos. 22 pares são autossomos e não tem relação direta com a determinação do sexo. Um par, chamado de alossomos (X e Y), são os cromossomos sexuais. • A mulher apresenta dois alossomos X e é chamada de sexo homogamético, pois seus gametas sempre terão o cromossomo X. • O homem apresenta um X e um Y e é o sexo heterogamético, pois seus gametas serão metade com cromossomo X e metade com cromossomo Y. • Na mulher, um dos cromossomos X em cada célula permanece inativo e se constitui na cromatina sexual ou corpúsculo de Barr.

Herança Ligada ao Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X. • Quando dominantes, o caráter é transmitido pelas mães a todos os descendentes e pelos pais somente às filhas. • Quando recessivos, o caráter é transmitido pelas mães aos filhos homens. As meninas só terão a característica se o pai também a tiver. • Ex. : Daltonismo e Hemofilia.

Herança Ligada ao Sexo Daltonismo • Anomalia visual recessiva em que o indivíduo tem deficiência na distinção das cores vermelha ou verde. • Os homens daltônicos (8%) tem um gene Xd pois são hemizigotos e as mulheres daltônicas (0, 64%) devem ser homozigotas recessivas. Fenótipo Genótipo Mulher normal X DX D Mulher portadora X DX d Mulher daltônica X d Homem normal X DY Homem daltônico X d. Y

Herança Ligada ao Sexo Hemofilia • Anomalia que provoca a falta de coagulação do sangue. • Homens hemofílicos são hemizigotos (1/10. 000) e mulheres hemofílicas são homozigotas recessivas (1/100. 000). Fenótipos Genótipos Mulher normal X HX H Mulher portadora X HX h Mulher hemofílica X h Homem normal X HY Homem hemofílico X h. Y

Genética Relacionada ao Sexo Herança Restrita ao Sexo Herança Limitada pelo Sexo • Genes localizados na porção não homóloga do • Genes autossômicos cujo cromossomo Y. efeito sofre influência dos hormônios sexuais. • Genes Holândricos. • Só se manifestam em um • Só ocorrem no sexo dos sexos. masculino. • Ex. : Produção de leite em • Ex. : Hipertricose bovinos. auricular.

Herança Influenciada pelo Sexo • Genes autossômicos cujo efeito sofre influência dos hormônios sexuais. • Comportamento diferente em cada sexo, agindo como dominante em um e como recessivo em outro (variação de dominância). • Ex. : Calvície (alopecia). Genótipos Fenótipos CC Homem calvo Mulher calva Cc Homem calvo Mulher não-calva cc Homem não-calvo Mulher não-calva

Prováveis Tipos de Herança Autossômica recessiva Ligada ao Y (holândrica) Autossômica dominante

Prováveis Tipos de Herança Ligada ao X recessiva Ligada ao X dominante

2 a Lei de Mendel “Segregação Independente” “Na herança de duas ou mais características, os fatores, segregados na formação dos gametas, não se fundem no híbrido, mas se distribuem independentemente nos gametas segundo todas as combinações possíveis”.

Diibridismo • Herança determinada por dois pares de alelos independentes que condicionam duas características. • Quatro fenótipos diferentes são encontrados em F 2, combinando os caracteres dominantes e recessivos. • A proporção fenotípica clássica em F 2 é 9: 3: 3: 1. • Ex. : cruzamento de sementes de ervilhas amarelas/lisas (puras) com verdes/rugosas (puras). P F 1 VVRR vvrr amarelas/lisas x verdes/rugosas Vv. Rr 100% amarelas/lisas (híbridas) Vv. Rr amarelas/lisas x amarelas/lisas

Diibridismo Gametas da F 1 VR Vr v. R vr VR VVRr Vv. RR Vv. Rr Vr VVRr VVrr Vv. Rr Vvrr v. R Vv. Rr vv. RR vv. Rr vr Vv. Rr Vvrr vv. Rr vvrr Proporção Fenotípica em F 2 amarelas/lisas verdes/lisas amarelas/rugosas verdes/rugosas

Poliibridismo • Quando são analisados mais de dois pares de alelos que condicionam mais de duas características, temos o triibridismo, tetraibridismo, etc, que constituem o poliibridismo. • Para se calcular o número de gametas diferentes produzidos por um poliíbrido se utiliza a fórmula 2 n, onde n é o número de pares de genes heterozigotos (híbridos). Ex. : Quantos gametas diferentes forma o genótipo Aa. BBCcdd. Ee Número de híbridos: 3 Número de gametas = 23 = 8 gametas diferentes

Genética Moderna (Pós-Mendeliana) • Heranças que se afastam, pouco ou muito, dos processos descritos por Mendel em seus trabalhos. • As proporções fenotípicas podem variar em relação às proporções clássicas da genética mendeliana. • Herança Qualitativa: O fenótipo depende de quais genes estão presentes no genótipo. Ex. : interações gênicas (genes complementares e epistasia) e pleiotropia. • Herança Quantitativa: O fenótipo depende de quantos genes dominantes estão presentes no genótipo. Ex. : polimeria.

Interações Gênicas Genes complementares • Genes com segregação independente que agem em conjunto para determinar um fenótipo. • Ex. : forma das cristas em galináceos. Fenótipos Genótipos crista noz R_E_ crista rosa R_ee crista ervilha rr. E_ crista simples rree

Interações Gênicas Epistasia • • Interação em que um par de genes inibe que outro • par, não alelo, manifeste • seu caráter. • • A epistasia pode ser dominante ou recessiva. • O gene inibidor é chamado de epistático e o inibido é o hipostático. Ex. : Cor da penas em galináceos. Gene C penas coloridas. Gene c penas brancas. Gene I epistático sobre gene C. Fenótipos Genótipos Penas coloridas C_ii Penas cc_ _ brancas C_I_

Pleiotropia • Herança em que um único par de genes condiciona várias características simultaneamente. • Efeito múltiplo de um gene. Exemplos: • Síndrome de Lawrence-Moon: obesidade, oligofrenia, polidactilia e hipogonadismo. • Síndrome de Marfan: defeitos cardíacos, problemas visuais, aracnodactilia. • Fenilcetonúria: deficiência mental, convulsões, icterícia, queda de cabelo, urina muito concentrada.

Polimeria • Herança Quantitativa onde ocorre efeito cumulativo na ação de vários pares de genes. • Há uma variação fenotípica gradual e contínua entre um valor mínimo e um valor máximo, devida a adição de genes dominantes no genótipo, seguindo uma curva normal de distribuição. • Ex. : altura, peso, cor da pele, cor dos olhos, grau de inteligência, altura de plantas, produção de leite em bovinos, comprimento de pelos, etc. • Para se saber o número de fenótipos ou quantos pares de genes estão envolvidos são utilizados modelos matemáticos. número de poligenes = número de fenótipos - 1 número de fenótipos = número de poligenes + 1

Herança Quantitativa Cor da Pele em Humanos Fenótipos Genótipos Negro SSTT Mulato Escuro Ss. TT SSTt Mulato Médio Ss. Tt SStt ss. TT Mulato Claro Sstt ss. Tt Branco sstt

Genética de Populações • Estuda, matematicamente, as freqüências dos genes em uma população e as forças evolutivas que as modificam. • Pool Gênico: genes comuns a uma mesma população, acervo genético ou gene pool. • Uma população estará em equilíbrio genético quando seu pool gênico se mantiver inalterado por gerações sucessivas. • Havendo alterações no acervo gênico, se diz que a população está evoluindo.

Genética de Populações Teorema de Hardy-Weinberg Em populações infinitamente grandes, com cruzamentos ao acaso (panmítica), que não estiverem sofrendo influência dos fatores evolutivos (mutações, seleção natural, migrações, etc. . . ), não haverá alteração do pool gênico, isto é, as freqüências gênicas e genotípicas se manterão constantes.

O Teorema de Hardy-Weinberg • Numa população em equilíbrio, para uma determinada característica existem dois genes, o dominante (A) e o recessivo (a). • A soma das freqüências dois genes (freqüência gênica) na população é 100%. f(A) + f(a) = 100% • Sendo, f(A) = p e f(a) = q, então: p + q = 1

O Teorema de Hardy-Weinberg • Na mesma população existem 3 genótipos possíveis: homozigoto dominante (AA), heterozigoto (Aa) e homozigoto recessivo (aa). • A soma das freqüências do 3 genótipos (freqüência genotípica) na população é 100%. f(AA) + f(Aa) + f(aa) = 100% • Sendo, f(AA) = p 2, f(Aa) = 2 pq e f(aa) = q 2, então: p 2 + 2 pq + q 2 = 1

O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação • Uma população em equilíbrio está assim distribuída para um determinado par de alelos: AA 640 indivíduos Aa 320 indivíduos aa 40 indivíduos Total 1. 000 indivíduos • Quais as freqüências gênicas e genotípicas?

O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação Freqüências Gênicas: Número total de genes = 2. 000 Número de genes A = 1. 280 + 320 = 1. 600 Número de genes a = 80 + 320 = 400 f(A) = p = 1. 600/2. 000 = 0, 8 ou 80% f(a) = q = 400/2. 000 = 0, 2 ou 20%

O Teorema de Hardy-Weinberg Aplicação Freqüências Genotípicas f(A) = p = 0, 8 f(a) = q = 0, 2 f(AA) = p 2 = (0, 8)2 = 0, 64 ou 64% f(Aa) = 2 pq = 2(0, 8 x 0, 2) = 0, 32 ou 32% f(aa) = q 2 = (0, 2)2 = 0, 04 ou 4%

Genes Ligados - Linkage • Quando dois ou mais genes, responsáveis por diferentes características, estão localizados em um mesmo cromossomo, a herança é chamada de Vinculação Gênica. • Nestes casos a quantidade de gametas e portanto a freqüência da descendência apresentarão diferenças em relação ao diibridismo já que a incidência do crossing-over será fundamental. • Crossing-Over ou permuta é a troca de partes entre cromossomos homólogos durante a meiose e é um dos principais fatores para a variabilidade genética.

Comparação Diibridismo/Linkage Diibridismo (Aa. Bb) A a B b Gametas A B 25% A b 25% a B 25% a b 25%

Comparação Diibridismo/Linkage (Aa. Bb) A a B b Gametas A a B b Parentais A a b B Recombinantes

Genes Ligados - Linkage • Na herança dos genes ligados, a freqüência dos gametas de um heterozigoto depende da taxa de crossing-over ou taxa de recombinação que ocorre entre os cromossomos homólogos. • Os Gametas Parentais são formados mesmo que não haja recombinação e aparecem em maior quantidade. • Os Gametas Recombinantes são formados apenas se houver permuta e aparecem em menor quantidade. • A Taxa de Crossing é expressa em porcentagem e corresponde a freqüência de gametas recombinantes formados na gametogênese.

Genes Ligados - Linkage • Na vinculação gênica a posição dos genes no heterozigoto (Aa. Bb) pode ser Cis ou Trans. • Estas posições também podem ser utilizadas para se definir quem são os gametas parentais e os recombinantes. A B A b a B Posição CIS Posição TRANS

Mapeamento Genético • Mapa genético ou cromossômico é a representação da posição dos genes no cromossomo. • Está diretamente relacionada a taxa de crossing. • Unidades de Recombinação (U. R. ) ou Morganídeos (M) são as unidades usadas para determinar a posição dos genes no cromossomo e correspondem a taxa de crossing. • Exemplo: Em um cromossomo há a seguinte freqüência de recombinação entre os genes A, B, C e D: A-B 45% A-C 20% C-B 25% B-D 5% C-D 20% A-D 40% Qual a posição dos genes no cromossomo?

Mapeamento Genético 20 M A 20 M C 5 M D 40 M 45 M B