Gentica e Cncer CICLO CELULAR 1 SENESCNCIA CELULAR

Genética e Câncer

CICLO CELULAR

1 SENESCÊNCIA CELULAR 2 3 n LIMITE DE HAYFLICK + 50 DIVISÕES

CICLO CELULAR MITOSE G 2 G 1 S n=50

ENVELHECIMENTO CELULAR MITOSE G 2 G 1 n ~ 50 S Modificações Estruturais e funcionais -Cessa a proliferação - Célula cresce

Revisando… Proteção aos genes que estão nos cromossomos

Estrutura telomérica Telômero possui uma simples molécula de DNA (TTAGGG)n Resto do cromossomo é dupla fita Cromossomo

ENCURTAMENTO TELOMÉRICO

Processos Fundamentais da Diferenciação Celular

Divisão Celular • Mitose Prófase Metáfase Anáfase Telófase

Interações Bioquímicas • Moléculas bioquímicas modulam: • regulação diferencial dos genes: Genes funcionam conforme: - células e estágio do desenvolvimento

ESTRUTURA DO GENE EUCARIÓTICO Inibição/ Estimulação Região Promotora Estradiol Testosterona Modulação da Expressão do gene

REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA Inibição/ Estimulação Região Promotora Modulação da Expressão do gene Resveratrol DIETA BENEFÍCIO A SAÚDE

Regulação Gênica Muitos processos biológicos ocorrem em todas as células portanto a síntese de muitas proteínas é igual Algumas PROTEÍNAS são abundantes em tipos Especializados de células apesar dos seus Genes estarem em TODAS AS CÉLULAS

Regulação Gênica Estudos sugerem que uma célula humana expressa aproximadamente < 10 mil genes dos ~25 mil genes funcionais que possui.

Movimento Celular -Para a formação dos tecidos e órgãos -Muitas células precisam se mover dentro do embrião -Este processo denomina-se: -Movimento Celular ou Migração Celular -Movimento celular é gerado por elementos contráteis do citoesqueleto -Principais proteínas associadas ao movimento celular: integrinas e fibronectinas

Integrinas Direção da migração Filopódia Contato focal Parece que a migração celular é mediada por proteínas que são agrupadas “Família Abelson de tirosina quinases- Abn Family”.

Adesão Celular • Processo pelo qual as células ficam aderidas em um determinado local do corpo. • Mediado por moléculas conhecidas como: • CAM= Cell Adhesive Molecules • Ex. Caderinas

Adesão Celular Caderinas conectam uma célula na outra Auxiliando na adesão a matriz extracelular

Morte Celular Programada. Apotose • Suícidio de determinadas linhagens celulares ao longo da embriogênese, ou de algumas células ao longo da vida

Morte Celular Programada. Apotose • Exemplo: formação dos dedos

BIOLOGIA CELULAR E O C NCER

ESCAPE DA SENESCÊNCIA REPLICATIVA CELULAR: C NCER Causado pelo crescimento descontrolado de células que também têm a capacidade de invadir outros tecidos e formar tumores secundários (metástases)

O C NCER É UMA DOENÇA GENÉTICA CAUSADO POR ACÚMULO DE MUTAÇÕES Ocorrem mutações no DNA Ativam genes que estavam silenciados Proto-oncogenes Inativam genes que estavam ativos Genes de supressão tumoral

Célula normal 1 a Mutação 2 a Mutação 3 a Mutação Célula Maligna (Câncer)

PRINCIPAIS ALTERAÇÕES MORFO-FUNCIONAIS DA CÉLULA CANCEROSA

(1) DIVISÃO CELULAR NEOPLASIA Escape da senescência celular MITOSE G 1 G 2 S Número Indefinido de Mitoses IMORTALIZAÇÃO

PRINCIPAL CAUSA DA IMORTALIZAÇÃO RE-ATIVAÇÃO DA ENZIMA TELOMERASE OS TELÔMEROS DA CÉLULA VOLTAM A SER PRODUZIDOS CÉLULA SE REPLICA INDEFINIDAMENTE

Imortalização Linhagem celular Imortal de Henrietta Lacks Mulher jovem com câncer cervical (Adenocarcinoma) Morreu em 1951 Células continuam a ser produzidas e utilizadas por laboratórios no mundo todo CÉLULAS He. LA Utilizadas para estudos in vitro sobre o câncer

(2) ALTERAÇÕES NAS INTERAÇÕES BIOQUÍMICAS Citoesqueleto desorganizado: perda da forma celular original Menor quantidade de organelas Menor tamanho celular Núcleo fica proporcionalmente maior em relação a célula Perda da função celular

(2) Exemplo: câncer de colo do útero Útero Cervix saudável Esfregaço celular (Exame Papanicolau) Cervix com carcinoma Célula saudável

(3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR

(3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR Consequência principal: METÁSTASES

(3) MOVIMENTO E ADESÃO CELULAR

(4) APOPTOSE Câncer – resistência a apoptose células não desencadeiam a sua morte Esta alteração está relacionada: - com o inicio da carcinogênese - com resistência de células cancerosas a quimioterapia e a radioterapia Mecanismos de resistência: - inibição de proteínas pró-apoptóticas Ex. p 53 - expressão de proteínas pró-oncogênicas Ex. survivinas

GENÉTICA DO C NCER

O que é o Câncer? ! Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum a multiplicação desordenada de células, que se acumulam formando uma massa chamada tumor. Estas células podem se destacar do tumor invadindo outros tecidos e órgãos, espalhando-se para outras regiões do corpo (maligno metástase). “ Câncer “ = “Caranguejo “ – Hipócrates, 370 a. C.

Metástase = “ estado alterado”

Câncer: Ciclo celular

Apoptose

Bases genéticas do câncer Ø Estado canceroso é somaticamente herdado (clone); Ø Vírus podem induzir tumores; Ø Indução por agentes causadores de mutação; Ø Alguns cânceres tendem a ocorrer em famílias; Ø Câncer vs anomalias cromossômicas;

Causas do câncer MUTAÇÕES Proliferação Desenvolvimento Regulação

Genes associados ao câncer Oncogenes Reparo do DNA Supressores de Tumores

Oncogene (acelerador) vs Supressor tumoral (freio)

Vírus de tumores animais 1 as evidências dos oncogenes Espécies Doença Vírus Tipo Oncogene Macaco Sarcoma SV 40 DNA T-antigen Camundongo (Transformação in vitro) Adenoviruses DNA E 1 A, E 1 B Homem Câncer Cervical Papilloma virus HPV 16 DNA E 6, E 7 Homem Câncer Nasofaríngeo Epstein-Barr virus DNA BNLF-1 (? ) Homem leucemia T-cell HTLV-1, HTLV-2 RNA - Homem Sarcoma de Kaposi HIV-1 RNA - Galinha Sarcoma Rous sarcoma virus ATR Src Rato Sarcoma Harvey rat sarcoma virus ATR H-ras Camundongo Leucemia Abelson leukemia virus ATR Abl Macaco Sarcoma Simian sarcoma virus ATR Sis Galinha Eritroleucemia Erythroleukemia virus ATR erb-b Galinha Sarcoma Avian sarcoma virus 17 ATR Jun Camundongo Osteosarcoma FBJ osteosarcoma ATR Fos Gato Sarcoma Mc. Donough feline sarcoma virus ATR Fms Galinha Mielocitoma Avian myelocytomatosis virus ATR myc

Oncogenes são versões mutantes de genes normais – os proto-oncogenes – Doença Viral v-onc c-onc Local Função Sarcoma simiesco v-sis PDGFB 22 q 13. 1 Subunidade do fator de crescimento B, derivado de plaqueta Eritroleucemia de galinha v-erb-b EGFR 7 p 13 -q 22 Receptor de fator de crescimento epidérmico Sarcoma felino de Mc. Donough v-fms CSF 1 R 5 q 33 Receptor do fator estimulante de colônias de macrófagos Sarcoma de rato de Harvey v-ras HRAS 1 11 p 15 Componente do sinal de transdução da proteína G Leucemia de camundongo de Abelson v-abl ABL 9 q 34. 1 Tirosino quinase de proteínas Sarcoma avícola 17 v-jun JUN 1 p 32 -p 31 Fator de transcrição AP-1 Mielocitomatose avícola v-myc MYC 8 q 24. 1 Proteína ligante de DNA Osteosarcoma de camundongo v-fos FOS 14 q 24. 3 -q 31 Fator de transcrição ligante ao DNA

Oncogenes/Proto-oncogenes

Proteína Ras-GDP inativa GDP GTP Sinal extracelular ativa

Proteína Ras mutante permanece no estado ativo Sinal extracelular ativa

Genes de supressão tumoral Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico RB 1 13 q 14 Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma APC 5 q 21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago NF 1 17 q 11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma NF 2 22 q 12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma p 53 17 p 13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma VHL 3 p 25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal WT 1 11 p 13 Tumor de Wilms p 16 ou MTS 1 9 p 21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas

Proteína APC e câncer APC mutante

Rearranjos cromossômicos e câncer Leucemia mielóide crônica Linfoma de Burkitt

Hipótese de Knudson

Câncer de cólon intestinal Célula Normal Crescimento Celular Exagerado Perda ou Mutação em 5 p Adenoma I Mutação ras Carcinoma Outras Perdas Metástase Perda CR. 17 Adenoma III Gene Supressão tumoral p 53 Perda CR. 18 Adenoma II Gene Supressão tumoral DCC

Vias que levam ao câncer maligno

Detecção de mutações: predição diagnóstico precoce SNP array PCR