Gentica bsica Miguel Urioste Unidad de Cncer Familiar

Genética básica Miguel Urioste Unidad de Cáncer Familiar CNIO

Genética básica 1. - Organización del material genético humano

El material genético Elementos Proteína 252 tipos Varios millones? 3. 000 millones pb 23 pares Gen 26. 000

Citogenética Convencional CFN bandas G

Técnicas citogenéticas

Citogenética Molecular SKY

Trisomía 21. Síndrome de Down

SMD. Cariotipo complejo

CCRCC & t(3; 8)(p 14. 1; q 24. 1)

Other CCRCC & t(3; . . ) families Genes Loss der 3 p VHL mut t(3; 8)(p 14; q 24) Cohen et al. , 1979 5/5 2/2 t(3; 12)(q 13; q 24) Kovacs and Hoene, 1988 * 1/1 ND t(3; 6)(p 13; q 25) Kovacs et al. , 1989 5/5 ND t(2; 3)(q 35; q 21) Koolen et al. , 1998 7/8 5/7 t(2; 3)(q 33; q 21) Zajaczek et al. , 1999 2/2 ND t(3; 4)(p 13; p 16) Geurts van Kessel et al, 1999 * N. D ND t(3; 6)(q 12; q 15) Eleveld et al. , 2001 3/5 1/7 4/4 2/4 t(1; 3)(q 32; q 13. 3) Kanayama et al. , 2001 FHIT, TRC 8 DIRC 3, DIRC 2 DIRC 1 LSAMP, NORE 1 90% 50%

Genoma humano 23 chromosomes 26. 000 genes 3. 000 millions of bases

Genoma humano Organización • 5% es codificante • 50% es copia única • 50% DNA repetitivo • Distribución de genes y repeticiones no uniforme

Genoma humano Complejidad - Efecto de la mutación: ¿cómo una mutación concreta altera la cantidad o la función de la proteína? -Patogenicidad de los cambios en la proteína en un momento concreto del desarrollo o en un determinado grupo celular - ¿Por qué un determinado cambio genético tienen como resultado un fenotipo particular? - Complejidad de las interacciones genéticas

Human chromosome Chromatin packaging El ADN transporta la información química que permite la exacta transmisión de la información genética de una células a sus células hijas y de una generación a la siguiente.

ADN. Código genético * La información genética es almacenada en el ADN por medio del código genético, la secuencia de bases adyacentes que en última instancia determina la secuencia de AA en la proteína * Iniciador

ADN. Definición de gen Un «gen» es un segmento de ADN que da lugar a un producto funcional (proteína, ARN) Gen #1 Anticuerpo Gen #2 Insulina Gen #3 Colágeno

ADN. Gen. Estructura general - Código para la secuencia AA - Secuencias no codificantes - Secuencias reguladoras de la expresión

Biología molecular Dogma central ADN REPLICACIÓN TRANSCRIPCIÓN ARN TRADUCCION PROTEÍNA

ADN. Gen. Expresión q Producción de una molécula normal de m. RNA q En la cantidad correcta q En el lugar correcto q En el momento del desarrollo, o del ciclo celular, adecuado

ADN. Mutación • ADN no es una estructura estática. Está sujeto a cambios de diferente significado, algunos heredables. • Mutación es una alteración en el ADN con respecto a su estado natural. Puede ser patológica o no. • Consecuencia de mala segregación cromosómica, reordenamientos cromosómicos o genómicos, errores en la replicación, fallos en la reparación, etc. • Espontáneas o inducidas por exposición a mutágenos externos o intracelulares.

Inactivación génica Mecanismos

Correlación genotipo-fenotipo - Tipo de mutación - Localización de la mutación - Mutaciones adicionales en el mismo gen - Efecto del ambiente /factores exógenos - Genes modificadores

Genética básica 2. - Modelos de herencia

Enfermedades genéticas § Cromosómicas § Monogénicas § Multifactoriales

Genetic diseases Incidence 1. - Single gene Autosomal dominant 1% Autosomal recessive 0. 2% X-linked recessive 0. 2% 2. - Multifactorial Major congenital malformations 2 -3% Adult chronic diseases 10 -15% 3. - Chromosomal 0. 6%

Enfermedades monogénicas Patrones de herencia - Autosómico dominante recesivo - Ligado al sexo (X e Y) X-L dominante X-L recesivo

Enfermedades monogénicas Patrón autosómico dominante

Enfermedades monogénicas Patrón AD cáncer de mama

Enfermedades monogénicas Patrón? 53 44 18 16 15 2

Enfermedades monogénicas Patrón? 53 44 18 16 15 2

Enfermedades monogénicas Patrón AD: Características § El fenotipo suele aparecer en cada generación. Transmisión vertical § Los hijos de afectados tienen un riesgo del 50% de heredar el rasgo. § Los individuos normales no transmiten el rasgo. § Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de resultar afectados y de transmitir el fenotipo (transmisión varón-varón) § Una proporción significativa de casos son de novo.

actores “modificadores” del de herencia patrón 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad

Edad de comienzo +40 a. +45 a. 52 a. 51 a. +39 a. 19 a. cáncer de mama Muertes a edades tempranas

actores “modificadores” del de herencia patrón 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad

Penetrancia CM 45 73 CPróst BRCA 1 + CM 35 a. BRCA 1 + CMBil 32, 45 CM 39 BRCA 1 +

actores “modificadores” del de herencia patrón 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad

Lynch. Clasificación y etiología Clasificación Lynch II Muir-Torre sólo CCR + endometrio, ovario, gástrico todo lo anterior +quistes sebáceos, queratoacantomas Etiología Mutaciones en los genes de reparación MMR MSH 2 (2 p 22) (40%) MSH 3 (5 q 11) MSH 4 (1 p 31) MSH 5 (6 p 21) MSH 6 (2 p 16) (10%) MLH 1 (3 p 21) (50%) MLH 3 (14 q 24)(? ) PMS 1 (2 q 32) PMS 2 (7 p 22) (? ) HETEROGENEIDAD (Locus) GENÉTICA Differentes genes único síndrome

RET mutations 5’ MEN 2 A MTC + PTH + Pheo MEN 2 B MTC + mucosal ganglioneuromas FMTC Hirschsprung aganglionic megacolon Cysteine rich domain Transmembr ane domain Tyrosin kinase 1 domain Tyrosin kinase 2 domain GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY One gene 3’ different syndromes

PTEN mutations GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY One gene different syndromes

actores “modificadores” del de herencia patrón 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad

Neurofibromatosis Glioma óptico Meningioma Tumores hipotalámicos Neurofibrosarcoma Rabdomiosarcoma Adenoma paratiroideo Feocromocitoma EXPRESIVIDAD VARIABLE

Pleitropismo “Múltiples efectos fenotípicos, en distintas áreas o tejidos del organismo, causadas por la alteración de un único gen” Síndrome de Gardner - Poliposis colónica adenomatosa - Tumores de tejidos blandos - Osteomas - Anomalías dentales - Hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano - Riesgo elevado de ca colon, intestino delgado, estómago, SNC, tiroides

Enfermedades monogénicas Patrón autosómico recesivo

Enfermedades monogénicas Patrón AR Progenie de portador (R/r)* y portador (R/r) R R r R/R R/r sano, portador r R/r sano, portador r/r afectado ¼ sanos ½ sanos, portadores ¼ afectados * R: alelo normal r: alelo mutante

Enfermedades monogénicas Patrón AR Progenie de portador (R/r) y afectado (r/r) R r r R/r r/r afectado sano, portador r R/r r/r sano, portador afectado ½ sanos, portadores ½ afectados

Enfermedades monogénicas Patrón AR Progenie de afectado (r/r) y afectado (r/r) r r r/r afectado r/r afectado r r/r afectado 100% afectados

Ataxia-telangiectasia 1 I II III 1 2 3 2 4 5 5 4 3 38 1 40 3 2 15 9 2 Ataxia-telangiectasia Portador (heterocigoto) de mutación en el gen ATM 6

Enfermedades monogénicas Patrón AR: Características § Distribución horizontal de los afectados § Los padres de afectados suelen ser portadores asintomáticos § Consanguinidad (aislados poblacionales) § Riesgo de recurrencia: 25% § Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de resultar afectados

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al sexo § Genes localizados en los cromosomas X e Y § Hipótesis de Lyon

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X recesivo

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X recesivo † 80 63 61 21 † 65 _ + 9† † 15 TBC † 38 parto † 3 † 16 Tifus I 93 65 + 35 _ + + 10 Dx 9 13 † Trafico + 6 Dx 3 + Linfoma Burkitt Ictericia + fiebre, 10 días de evolución LBDCG Ca. Colon Sind. Hemofagocítico +/- Resultado SH 2 D 1 A Síndrome linfoproliferativo ligado al X, enf. de Duncan II IV

Enfermedades monogénicas Patrón L-X R: Características § Varones afectados, raramente mujeres § Mujeres transmisoras § Riesgo del 50% para los hijos varones de transmisoras § No transmisión varón-varón § Una proporción significativa de casos son de novo

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X dominante

Enfermedades monogénicas Patrón L-X D: Características § Los varones afectados tienen todos los hijos sanos y todas las hijas afectadas (no transmisión varón-varón) § Los hijos/as de afectadas tienen un riesgo del 50% § Las afectadas suelen tener un fenotipo menos severo que los afectados

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X dominante* * Letal en varones

Enfermedades monogénicas Patrón ligado al Y Características - Sólo hay transmisión varón-varón - Afectados todos los varones y ninguna mujer

Modelos de herencia Herencia “no tradicional” § Mosaicismo § Herencia mitocondrial § Síndromes de microdeleción § “Imprinting” genómico § Disomía uniparental § Secuencias inestables

Mosaicismo y quimera

Mosaicismo gonadal

CG. Evaluación del riesgo Familia BRCA 1+ • Heterogeneidad genética • Penetrancia incompleta • Expresividad variable • Varones portadores asintomáticos • Anticipación • Casos aditivos (el cáncer es una patología frecuente) † 80 dx 45 BRCA 1+ † 58 † 60 Dx 35, 45 dx 59 BRCA 1+ 61 38 Dx 35 BRCA 1+ BRCA 1 - BRCA 1+ 81 dx 69 BRCA 1 - BRCA 1 - 34 33 30 dx 33 BRCA 1+ BRCA 1 - Ca. Mama unilateral Ca. Próstata Ca. Mama bilateral Ca. Páncreas Ca. Ovario † 79 dx 67 BRCA 1+

Programa de Genética del Cáncer Humano Unidad de Cáncer Familiar Grupo de Genética Humana Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario Grupo de Citogenética Molecular Unidad de Genotipado CNIO