GENETK HASTALIKLAR I Genetik hastalklar I Mutasyonlar Mendeliyen

GENETİK HASTALIKLAR I

Genetik hastalıklar I Mutasyonlar Mendeliyen hastalıklar (monogenetik hastalıklar) Monogenetik hastalıklarda kalıtım şekilleri • Otozomal dominant • Otozomal resesif • X’e bağlı Monogenetik hastalıklar Yapısal protein defekti ile ilişkili hastalıklar Reseptör protein defekti ile ilişkili hastalıklar Enzim defekti ile ilişkili hastalıklar Hücre proliferasyonunu düzenleyen protein kusuru ile ilişkili hst Multifaktöriyel genetik hastalıklar

Genetik hastalıklar II • Normal karyotip ve sitogenetik tanı yöntemleri • Sitogenetik hastalıklar • Otozomları ilgilendiren sitogenetik hastalıklar – Trizomi 21 (Down sendromu) – Diğer trizomiler • Seks kromozomlarını ilgilendiren sitogenetik hastalıklar – – – Klinefelter sendromu XYY sendromu Turner sendromu Multi- X Hermafroditizm-Psödohermafroditizm

• İnsanlarda görülen hastalıklar başlıca 3 tipte incelenmektedir • 1) Genetik olarak belirlenen hastalıklar • 2) Çevresel nedenlerin etkilediği hastalıklar (bu gruptaki bazı hastalıklarda da çevre etkilere duyarlılığı genler belirlemektedir) • 3) Genetik ve çevresel faktörlerin etkili olduğu grup

• İnsanda yaklaşık 30000 gen vardır • Gebeliğin ilk 3 ayındaki düşüklerin %50’sinde kromozom patolojisi vardır. • Tüm genetik hastalıklar çocukluk çağında ortaya çıkmaz. • Her konjenital hastalık da genetik kökenli değildir.

• Mutasyon: • DNA’daki herhangi bir kalıcı değişikliktir. • Somatik hücrelerdeki mutasyon sonraki kuşaklara aktarılmaz. • Germ hücrelerinde oluşan mutasyonlar, diğer kuşaklara aktarılır. • İnsandaki 30000 gen, 100000’den fazla proteinin oluşumuna neden olur. İki insanın DNA’sı %99. 9 aynı DNA sekanslarına sahiptir; fark sadece %0. 1’lik bir bölümdedir ve bu 3 milyon baz çiftine karşılık gelmektedir.

• Mutasyonlar genetik değişikliğin miktarına bağlı olarak 3’e ayrılırlar • 1) Genom mutasyonları (tüm kromozomun kaybı veya kazanımı; monozomi veya trizomi) • 2) Kromozom mutasyonları –karyotiplemede kromozom yapısında görülen yeniden düzenlemeler • 3) Gen mutasyonları -parsiyel veya tam gen kaybı vardır; herediter hastalıkların çoğu ile ilişkili mutasyonlardır. Sıklıkla tek bir baz etkilenmiştir.

• Tek baz etkilenirse, nokta mutasyonu oluşur. Bunun sonucunda farklı bir aminoasit ortaya çıkar. • Orak hücreli anemide, bir bazın değişmesi ile glutamik asit yerine valin aminoasiti yapılır. Genetik kodun anlamı değiştiğinden, bu tip mutasyonlara “missense mutasyon” denir.

• Bazen de bir nokta mutasyonu, Betatalasemide olduğu gibi stop kodona dönüşebilir, sentez durur; bu tip mutasyonlara “nonsense (anlamsız) mutasyon” denir.

• Delesyon veya insersiyon: bazlarda kayıp veya eklenme vardır; 3’den az baz etkilenirse tüm sıralama değişir= frameshift mutasyon (Tay-Sachs hast. ’daki gibi)

• 3 ve katları sayısında baz etkilenmişse, 1 -2 aminoasiti eksik veya fazla anormal protein sentezlenir, ancak frameshift mutasyon olmaz.

• Trinukleotid tekrar (repeat) mutasyonu: • 3 nukleotidlik bölgenin tekrarı ile karakterizedir. Bu dizilerin tamamına yakınında G ve C nukleotidleri bulunur. Frajil X sendromunda, 250 -4000 CGC tekrarı vardır. • Mutasyonlar • Protein sentezini durdurabilir veya • Durdurmaz, ancak anormal protein oluşumuna neden olur. • Yararlı mutasyon: HIV hücrelere girmek için, CCR 5 kemokin reseptörünü kullanır; CCR 5 geninde delesyon varsa, kişi HIV enfeksiyonundan korunmuş olur.

• Genetik hastalıklarda sınıflama • 1) Geniş etkisi olan mutant genlerle ilişkilidir; çoğu Mendel kurallarına göre kalıtılır. Birçok depo hastalığı, metabolik hastalık bu gruptadır. • 2) Multifaktöriyel herediter (genetik+çevre); hipertansiyon, diyabet • 3) Kromozom hastalıkları-kromozomda yapısal veya sayısal değişiklik söz konusudur-sitogenetik hast. • Bu 3 iyi bilinen gruba bir 4) sü eklenebilir: Mendel kurallarına uymayan, üçlü tekrarlanan mutasyon sonucu, mitokondriyal DNA’da görülen mutasyonlar

• Mendeliyen hastalıklar • Tüm Mendeliyen hastalıklar, büyük etkiye sahip tek gen mutasyonları sonucu ortaya çıkar. • Tek gen mutasyonlarının geçiş şekilleri • 1) Otozomal dominant • 2) Otozomal resesif • 3) X’ e bağlı • Ve bunların dışında, klasik dışı kalıtım şekilleri olan tek gen hastalıkları

• • • Otozomal dominant hastalıklarda 1) hastanın anne veya babasından en az biri hastadır 2) hastalık kadında da, erkekte de görülür 3) her ikisi de hastalığı geçirebilir 4) hastalıklı x hastalıksız = çocukların hasta olma şansı 1/2 • Bazı hastaların anne/babasında hastalık yoktur; bu ovum veya spermde oluşan yeni mutasyon sonucudur. Kardeşlerde hastalık görülmez. • Otoz. dom hastalıklar genellikle erişkin yaşta ortaya çıkar.

• Bazı kişilerde, aynı mutasyon olmasına rağmen klinik bulgular, hastalık değişik olabilir. • Bunun nedeni düşük penetrans veya farklı ekspresyon olabilir. • Penetrans: %50 penetrans varsa, bu geni taşıyanların %50’sinde hastalık görülür. • Değişken ekspresyon: Geni taşıyan herkeste fenotipik değişiklikler var ama farklı şekilde; örnek: nörofibromatozis • Penetrans ve ekspresyon farkının nedeni bilinmiyor; diğer genlerin veya çevresel faktörlerin etkisi olabilir

• Otozomal dominant hastalıklarda genellikle 2 grup non -enzim protein etkilenir. • 1) kompleks metabolik yolların düzenlenmesinde rol alan proteinler. Örnek: LDL reseptörü gibi membran reseptörleri • 2) önemli yapısal proteinler; kollajen, spektrin • Enzim proteinlerinde mutasyon varsa, heterozigotlar genellikle normaldir, çünkü %50’lik enzim aktivite kaybı kompanse edilir ve kalıtım otozomal dominant geçiş paternine uymaz.

• Otozomal dominant geçişli hastalıklar • Sinir s. : Huntington hast. , Nörofibromatozis, Miyotonik distrofi, tuberoz skleroz • Üriner: Polikistik böbrek hast. • GIS: Familial polipozis koli • Hematopoetik: Herediter sferositoz, von Willebrand • İskelet sist. : Marfan send. , Ehlers-Danlos send. , • Osteogenezis imperfekta, Akondroplazi • Metabolik: Familyal hiperkolersterolemi • akut intemitan porfiri

• Otozomal resesif hastalıklar • Mendeliyen hastalıklar içinde en büyük grup • Belirli bir gen bölgesi için, her iki alelde mutasyon varsa hastalık ortaya çıkar. • 1) Hastalık genellikle ebeveynde görülmez. • 2) Çocuklarda hasta olma riski ¼’dür. • 3) Mutant gen popülasyonda düşük oranda görülüyorsa, • Akraba evliliği olasılığı yüksektir.

• Otozomal dominant hastalıklardan farklı olarak, otozomal resesif hastalıklarda çoğunlukla aşağıdaki özellikler geçerlidir. • Defektin ekspresyonu daha homojendir. • Çoğunlukla tam penetrans görülür. • Başlangıç yaşı genellikle küçük yaşlardır. • Çoğunlukla mutasyon bir enzim proteinini etkiler. Bu gruptaki en önemli hastalıklar, doğumsal metabolizma hastalıklarıdır.

• Otozomal resesif hastalıklar • Metabolik: Kistik fibrozis, fenilketonüri, galaktozemi, homosistinüri, lizozomal depo hast. , alfa 1 antitripsin eksikliği, Wilson hast. , hemokromatozis, glikojen depo hast. • Hematopoetik: orak hücre anemisi, talasemi • Endokrin: Konjenital adrenal hiperplazi • İskelet sist. : Bazı Ehlers-Danlos tipleri • Alkaptonüri • Sinir sist. : Nörojenik müsküler atrofi, Friedreich ataksisi, spinal müsküler atrofi

• X’e bağlı hastalıklar • Tüm cinse bağlı hastalıklar, x’ e bağlıdır ve bunların tümüne yakını da x’ e bağlı resesiftir. • Erkekler x kromozomu için hemizigottur. • X’ e bağlı dominant hastalık çok az sayıdadır (vit D dirençli raşitizm) • Hastalık sadece erkeklerde eksprese edilir. • Bir normal alelleri bulunduğundan, hastalığın ekspresyonu kadınlarda tam değildir; ancak eğer x inaktivasyonu denen durum varsa, bulunduğu hücrelerin oranına göre mutant x parsiyel veya tam eksprese edilir.

• X’ e bağlı hastalıklar • Kas-iskelet: Duchenne müsküler distrofisi • Kan: hemofili A ve B, kronik granulomatöz hast. , glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği • İmmün: Agamaglobülinemi, Wiskott-Aldrich • Metabolik: Diabetes insipidus, Lesch-Nyhan send. • Sinir s. : Frajil X send.

• Mendeliyen hastalıklarda, tek gende defekt vardır. • Genetik defekt sonucunda, anormal protein oluşur veya gen ürünü miktarında azalma vardır. • Mutasyonun fenotipik etkileri • Ya mutant genin kodladığı anormal proteine doğrudan bağlı olarak • Veya mutant proteinin diğer normal proteinlerle interaksiyonu sonucu dolaylı yoldan ortaya çıkar

• Tek gen bozuklukları ile ilgili hastalıklar 4 grupta toplanır • 1) Yapısal proteinlerde yapı, fonksiyon veya miktar değişikliklerine bağlı hastalıklar-çoğu otoz. dom • 2) membran reseptörleri ve transport sistemleri defektlerine bağlı hastalıklar-çoğu otoz. dom. • 3) enzim defektleri ve bunların sonuçlarına bağlı hast. çoğu otoz. res. • 4) Hücre proliferasyonunu düzenleyen protein defektleri ile ilişkili hast.

• 1 -Yapısal proteinlerde yapı, fonksiyon veya miktar değişikliği • Orak hc. ‘li anemide globin zincirinde yapısal defekt • Talasemilerde, sentezlenen globin zinciri miktarında azalma vardır • Marfan sendromu: fibrillin genindeki mutasyonlara bağlı; fibrillin ekstraselüler matriksin ağsı çatısını oluşturur. Fibrillin tropoelastin ile birleşip, elastik lifleri yapar. • Mikrofibriller vücutta yaygın ama en sık: aort, ligamanlar ve lensi yerinde tutan zonüllerde bulunur. • Bunlar, Marfan’da en çok etkilenen dokulardır.

• FBN 1 (15 q 21. 1) genindeki mutasyon Marfan sendromuna neden olur (çoğu missense mut olan 500 farklı mut. ) • FBN 2 (5 q 3) daha az rastlanan bir mutasyondur; konjenital kontraktürel araknodaktili oluşur. • Marfan sendromu’nda uzun ince ekstremiteler, parmaklar; ligaman gevşekliği, lens subluksasyon veya dislokasyonu; mitral valv prolapsus, asandan aort dilatasyonu-aort diseksiyonu-ölüm nedeni • Bilateral lens ektopisi varsa, Marfan aranmalı.

• Ehlers-Danlos sendromları (EDS) • Klinik ve genetik olarak heterojen hastalıklar grubudur • Kollajen sentezi veya yapısında bozukluk vardır. • 6 alt tipi vardır • Kollajenden zengin dokular deri, ligaman ve eklemler tutulur. • Deri aşırı gevşek ancak frajildir, yara iyileşmesi zor. • Eklemler hipermobil • Kolon ve büyük arter rüptürleri • Kornea rüptürü, retina dekolmanı, diyafragma hernisi, • Kifoskolyoz görülür.

• 2 -Membran reseptörleri ve transport sistemleri defektlerine bağlı hastalıklar • Hücre membranından aktif taşınma 2 şekilde olur. • 1) reseptöre bağımlı endositoz • 2) transport proteini • Reseptöre bağlı transport sistemi defekti: familyal hiperkolesterolemide, LDL reseptör defekti vardır. • Kistik fibroz’da membranlardan klorid iyonu taşınma defekti vardır

• 3 -Enzim defektleri ve bunların sonuçlarına bağlı hastalıklar • Aktivite azalması gösteren defektif enzim; veya miktarı azalmış normal enzim: sonuç metabolik blok • 1 -Substrat birikimi veya ara ürünlerin birikimi • Örnek: Fenilketonüri, galaktozemi, lizozomal depo hastalıkları ( Tay-Sachs hastalığı, Niemann- Pick hast. , • Gaucher hast. , Mukopolisakkaridozlar), Glikojen depo hast. , Alkaptonüri • 2 -Metabolik blok sonucu son üründe azalma • Albinizm: tirozinaz eksiktir, melanin sentezlenemez • 3 -Dokulara zararlı bir maddenin inaktif edilememesi • Alfa-1 antitripsin eksikliği: nötrofil elastaz inaktif edilemez, alveol duvarı hasarı sonucu amfizem meydana gelir.

• 4 -Hücre proliferasyonunu düzenleyen protein defektleri ile ilişkili hastalıklar • Hücrelerin normal proliferasyon ve farklılaşması iki hücre tipi ile düzenlenir • 1 - protoonkogenler-hücre çoğalmasını uyarır • 2 -tümör süpresör genler-hücre çoğalmasını baskılar • Bu iki gruptaki mutasyonlar tümör patogenezinde önemli; çoğu somatik hücrelerde, genetik geçiş olmaz; %5 germ-line mutasyon.

• • Nörofibromatozis Tip 1 -2 NF tip 1 von Recklinghausen hastalığı NF tip 2 akustik NF Bu iki hastalık, bazen benzerlik gösterse de genetik olarak farklıdır. • NF 1: 17 q 11. 2 NF 1 geni, gen ürünü nörofibromindir, p 21 onkoproteininin fonksiyonunu baskılar. NF-1 geni tümör süpresör genidir. • Hastaların %50’sinde aile öyküsü vardır; diğerleri yeni mutasyon • Klinik bulgular çok değişken olabilir, ama penetrans %100’dür.

• NF tip 1 major bulguları • Vücudun her yerinde yaygın multipl nöral tümörlernörofibrom • Çok sayıda pigmentli deri lezyonu; bunların bir kısmı “cafe-au-lait” • Pigmentli iris hamartomları- Lisch nodülleri • %30 -50 hastada iskelet anomalileri • Derin yerleşimdeki nörofibromlarda, %5 malign dönüşüm • NF 1 hastalarında, diğer tümör gelişim riski 2 -4 kat fazla

• Nörofibromatozis tip 2 • Bilateral akustik sinir tümörleri, multipl meningiom, gliom, spinal kordda schwannom, cilt lezyonları • 22 q 12 tümör süpresör geni, ürünü merlin • Multifaktöriyel genetik geçişli hastalıklar • Çevresel etkiler+aditif etkisi olan 2 veya daha fazla sayıda gen mutasyonu • Saç, göz, deri rengi, boy, zeka multifaktöriyel kalıtım gösterir. Tip II diabetes mellitus multifaktöriyel kalıtıma uğrar. Ayrıca yarık damak-dudak, konjçkalp hast. , hipertansiyon, gut, pilor stenozu bu grupta yer alırlar.