GENETK ARTMLER Dr Veysel TOSUN Prof Dr Cengiz

GENETİK ARİTMİLER Dr. Veysel TOSUN Prof. Dr. Cengiz ERMİŞ

� Bilindiği üzere son yıllarda genetik bilimi hızlı bir şekilde gelişim göstermektedir. � Hızla gelişen genetik bilimi ve uygulamaları, bir yandan sık görülen KVH’ların klinik seyir ve şiddetlerinin genlerle ilişkileri hakkında bilgi sağlarken diğer yandan da nadir görülen ancak çoğu ölümcül potansiyel taşıyan bazı ailesel hastalıkların nesillere aktarımı konusunda da bilgi sağlamıştır.

� Aritmiler, diğer hastalıklar gibi çevresel ve genetik etmenlerin ortak ve karmaşık etkileşimleri sonucu ortaya çıkmaktadır. � Yapısal kalp hastalığı olsun veya olmasın bir aritminin tam olarak nasıl ortaya çıktığı henüz tüm yönleriyle belli değildir. � Kalıtsal aritmilerin bir çoğunun iyon kanallarındaki bozukluk sonucu ortaya çıktığı ve iyon kanallarındaki bu bozukluğun gen mutasyonlarına bağlı olduğu gösterilmiştir.

� Amerika’ da 400000 ve Kanada’ da 50000 den fazla kişi yıllık olarak ani kardiak ölüm nedeniyle kaybedilmekte. Buna rağmen tedavide son dekatlarda belirgin bir gelişme sağlanamamıştır. Üstelik yapılan çalışmalarda antiaritmik ilaçlar verildiği zaman pro-aritmik etki gösterdiği saptanmıştır. � Örneğin; Supraventriküler ve ventriküler aritmilerin tedavisinde kullanılan Kinidin ile QT mesafesinin uzamasına bağlı ventriküler aritmilerde ve ani kardiak ölümde artış saptanmıştır.

� Brugada Sendromu veya LQT Sendromu nedeniyle ölen kişilerin çoğu önceden asemptomatik seyretmektedir, AKÖ onların ilk ve son semptomu olabilmektedir. � Gelecekte, uygun tedaviler asemptomatik bireylerde AKÖ önlemek için kullanılabilir olduğunda, genetik tarama bir ön koşul olacaktır. � Aile öyküsü olanlarda ve insidental olarak EKG ile aritmi saptanan kişilerde AKÖ’ ü engellemek için uygun tedavilere başlanılmış olacaktır.

GENETİK ARİTMİLER GENEL SIKLIK � Dünya genelinde AKÖ, <35 yaş olan yetişkinlerde yapısal kalp hastalığı olsun veya olmasın ağırlıklı olarak genetik faktörlere bağlıdır. � Ailesel HKMP 1/500 sıklıkla genç yetişkinlerde en sık görülen ani kardiyak ölüm nedenidir. � Brugada Sendromu yapısal kalp hastalığı olmayan gençlerde en sık görülen AKÖ’ e neden olan ailesel kardiyak hastalıktır. � WPW Sendromu Çin’de en sık, doğuda ise ikinci en yaygın Supraventriküler aritmilerin nedenidir. � Yine Atrial Fibrilasyonların % 30’ u yapısal kalp hastalığı olmayan ve aile öyküsü olan kişilerde görülmektedir.

� Çoğu edinsel hastalıkların da primer olarak insan genomunda yer alan Single Nükleotid Polimorfizm (SNP)’ler tarafından kodlandığı düşünülmekte. � SNP’ ler tek gen hastalıkları dışında çevre ile genetiğin etkileşimi sonucunda fenotipte değişikliğe sebep olan genlerdir.

� Genler tarafından kodlanan proteinler organizmanın fonksiyonunu belirlerler. � Tek gen hastalıklarında missense mutasyonlar en sık görülen mutasyonlardır. Tek bazın değişmesine bağlı proteinde amino asit değişikliği olur ve üretilen proteinde fonksiyon kaybıkazancı olur. � Daha az yaygın olan bir defekt ise bir bazın yanlış yerleşmesi sonucunda eksik protein üretiminin sebep olduğu fonksiyon kaybı-kazancı olmasıdır.

GENETİK TARAMA � Genetik tarama genetik hastalıkların önlenmesinde önemli olmakla birlikte, ne yazık ki dikkate alınması gereken tek bir değişken değildir. � Genetik tarama ile bir hastalığa ilişkin kusurun varlığı veya yokluğu ayrıca gelecekte hastalığa yakalanma durumunu belirlenir.

� Genetik tarama yeterli değildir. Çünkü genotipe rağmen fenotipik etkilenmenin 2 belirleyicisi daha vardır. � Penetrans: Örneğin otozomal dominant kromozomal bozukluklarda % 80 oranında bir penetrans vardır. � Ekspressivite: Aynı genetik bozukluk olup fenotipik tezahürün farklı olmasıdır. � Ve bütün bunların yanında çevresel faktörler, yaş, egzersiz, cinsiyet ve sıcaklık da etki edecektir. � Sonuçta genetik hastalıkların tanısı multidisipliner ve dikkatli bir yaklaşım gerektirecektir.

ARİTMİ GENETİĞİ � İleti sistemimizin en önemli elemanları AP ve iyon kanallarıdır. İyon kanalları membran potansiyeli dışında hücre hacmi ve hormon sekresyonları ile ilgili görevlere sahiptir. Aksiyon potansiyeli Sinus düğümü Atriyum AV düğüm His demeti Dallar Purkinje lifleri Ventrikül

ARİTMİ GENETİĞİ

Aksiyon potansiyeli

GENETİK ARİTMİLER � Genetik aritmiler başka kalp hastalıklarının eşlik edip etmemesine göre genel olarak iki grup altında incelenebilirler: � 1. Primer Aritmiler: Doğrudan elektriksel nedenlere bağlı olarak gelişen iyon kanalı hastalıkları � 2. Sekonder Aritmiler: Altta yatan yapısal bir kalp hastalığı zemininde gelişen Ailesel kardiyomyopatilerdir.

PRİMER ARİTMİLER-İYON KANALI HASTALIKLARI � İyon kanalı bozukluklarına bağlı aritmilere genellikle yapısal kalp hastalıkları eşlik etmez ve ilk olay genellikle ani ölüm ve kardiak arresttir. � Bunlar monogenik hastalıklar olup Brugada Sendromu, Uzun QT ve Kısa QT Sendromu, Polimorfik Ventriküler Taşikardi gibi hastalıklar bu grupta yer almaktadır. � En sık rastlanılanları Uzun QT sendromudur. Genel olarak her 2500 kişiden birinde görülür.

K KANALI İLE İLİŞKİLİ İYON KANALI HASTALIKLARI � 3 ayrı hastalık tablosuna neden olabilir: Uzun QT Sendromu � Kısa QT Sendromu � Atriyal Fibrilasyon �

UZUN QT SENDROMU � Prevalans olarak canlı doğumların yaklaşık 1: 2000 ‘inde görüldüğü düşünülmektedir. � Moleküler genetik çalışmaları ile potasyum kanalı, sodyum kanalı, Ca kanalıyla ilişkili faktörler ve Membran adaptör proteinlerinde mutasyonların LQTS’ una neden olduğu saptanmıştır. � QT mesafesi hem depolarizasyon hem de repolarizasyon fazlarını içermesine rağmen, uzun QT sendromlarından sorumlu bölüm repolarizasyon fazındaki uzamadır.

� � � � LQT 1 -----KCNQ 1 LQT 2 -----KCNH 2 LQTS’ ların %92’si LQT 3 -----SCN 5 A LQT 5 -----KCNE 1 LQT 6 -----KCNE 2 nadir ancak fenotipleri aynı Hastaların %15 -20’ sinin genetik testlerle saptanması zordur. Hastalık transmembranöz sodyum ve potasyum iyon kanalı proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan dolayı meydana gelmektedir

LQT GENLERİ VE SORUMLU OLDUKLARI İYONİK AKIMLAR

� Resessif formu ( Jervell ve Lange-Nielsen Sendromu): Homozigot veya heterozigot KCNQ 1 mutasyonunu içermektedir ve sağırlığın eşlik ettiği öldürücü formudur. � LQT 7 tipi (Anderson-Tawil sendromu) KCNJ 2 mutasyonu nedeniyle olup nörolojik-muskuloskeletal tutulum vardır. Periodik paralizi, düşük kulak, mikrognati, klindaktili pek ani kardiak ölüm bildirilmemiş. � LQT 4 ve LQT 8 -13 formları sadece birkaç ailede saptanmıştır. � LQT 8 -Timoty sendromu: Sindaktili, immün yetmezlik, konj kalp hast, aralıklı gelişen hipoglisemi, bilişsel bozukluklar ve otizm eşlik edebilir.

LQTS-KLİNİK � Aritmik olaylar ve EKG bulgularından oluşmaktadır. � Tekrarlayan senkop atakları, kardiak arreste neden olan Torsades de Pointes VT veya ani ölüme neden olabilecek VF görülebilir. TDP genelde kısa sürelidir. � Ani ölüm, rasyonel tedavinin amaç edinmesinin ana sebebidir. � Atrial aritmilerin de plaseboya göre daha sık olduğu görülmüştür. � Konjenital LQTS’ da TDP gelişimi adrenerjik aktiviteye bağlıyken, akkiz tipinde ise bradikardi ve ekstrasistol sonrası olan duraklamaya bağlıdır.

LQTS-KLİNİK � LQT 1 de çoğu aritmik olay fiziksel ve emosyonel stress sırasında olur, � LQT 2 de istirahat ve ani sesler duyunca, � LQT 3 de istirahat veya uyku sırasında olur. � TDP genellikle uzun bir kompansatuar pause ile giden VPS ve ardından gelen belirgin QT uzaması ve bozuk şekilli T dalgası gösteren sinüzal vuru ile başlar.

TDP OLUŞMA ŞEKLI

LQTS-EKG � Genotip pozitif olan LQT 3’ ün % 10’ u, LQT 1’ in %37’sinde QT intervali normal sınırlardadır. � T dalga alternansı (stress durumlarında belirgin) en özgül bulgudur ve elektriksel insitabilitenin bir göstergesidir, TDP’ nin habercisidir. � T dalgasında çentiklenmeler LQT 2 için oldukça tipiktir ve aritmik olaylarla ilişkilidir. � QT süresinde dispersiyon � Uzun pauseler de LQT 3 hastalarında seyrek değildir.

LQTS-RİSK BELİRLENMESİ � QTc >500 ms ise yüksek risk, QTc>600 ms ise risk çok fazladır. � Homozigot mutasyon saptananlar (Jervell ve Lange. Nielsen Sendromu) � Uygun tedaviye rağmen olan T dalga alternansı olanlar ve full tedaviye rağmen aritmik olayları olanlar � < 7 yaşta B bloker almasına rağmen senkop veya arrest gelişenler, � < 1 yaşta senkop ve kardiak arrest gelişenler daha letal seyretmekte

LQTS-RİSK SINIFLAMASI

LQTS-TEDAVİ � Yaşam şekli değişikliği � Beta Blokerler: Aktif astım yokluğunda normal QTc olan hastalarda bile endikedir. Nadolol ve propranolol verilebilir, max doza çıkılması öneriliyor. � ICD: Kardiak arrest nedeniyle resüsite edilen hastalarda ve B Bloker alan tekrarlayan senkopları oalnlarda endikedir. Profilaktik olarak 2 veya fazla gen mutasyonu saptanmış olan semptomatik hastalarda düşünülmelidir. � LCSD: B Blokere dirençli olan veya intolerans durumlarında sıklıkla faydalı olduğu görülmüştür. Çok riskli infant ve çocuklarda ICD açısından çocuğun fiziki yapısı uygun olmadığında kullanılır.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � Sekonder neden yokluğunda ve risk skoru >3, 5 ise ve/veya � LQTS genlerinde açık bir şekilde gösterilmiş mutasyon varlığında veya � Sekonder neden yokluğunda 12 D’lu EKG’de QTc’ nin >500 olması � QTc> 480 -499 ms olduğunda açıklanamayan senkop ve sekonder neden yokluğunda patojenik mutasyon saptanmasa da tanı konabilir.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � Class 1: � LQTS tanılı hastalara QT süresini uzatan ilaçlardan kaçınılmalı � İshal kusma veya metabolik nedenlere bağlı elektrolit bozukluklarından kaçınılmalıdır. � B Bloker; Asemptomatik >470 ms QTc varlığında ve/veya semptomatik senkopu, dökümante VT-VF varlığında verilmelidir. � Left Kardiak Sempatik Denervasyon; ICD kontraendike veya reddedilmişse, B-Bloker KE, intoleransı varsa ve senkop episodlarını önlemede etkisiz ise yapılmalıdır. � Yarışmalı spor yapacak olanlar bir uzman tarafından değerlendirilmelidir.

� � Class 2 a � LQTS tanısı konmuş asemptomatik QTc<470 ms olan hastalarda B Bloker faydalı olabilir. � B Bloker tedavisi altında tekrarlayan senkopları olan hastalarda ICD tedavisi faydalı olabilir. � B Bloker/ICD tedavisi altında olan kişilerde yine de semptom olanlarda LCSD faydalı olabilir. � Na kanal blokerleri QTc>500 ms olan hastalarda QTc süresinde >40 ms azalma gösterdiği test edildiğinde tedaviye eklenebilir. Class 3 � Spesifik durumlar dışında, B Bloker tedavisinin denenmediği asemptomatik kişilerde ICD implantasyonu endike değildir.

Consensus recommendations for ICDs in patients diagnosed with long QT syndrome.

KISA QT SENDROMU � Nadir görülen kardiak kanalopatilerden olup AF ve VF ile ilişkilidir. � OD geçişli, K kanalıyla ilişkili 3 gende mutasyon saptanmıştır. � KCNH 2, KCNQ 1, KCNJ 2 genlerindeki mutasyonlar sonucunda K kanal proteinlerinde fonksiyon kazanılması sonucunda oluşmaktadır. � L tipi Ca kanalı ile ilişkili genlerde de (CACNA 1 C ve CACNB 2) mutasyon saptanmıştır. � Tanı için QTc<330 ms olması kabul edilir.

SQTS-GÖĞÜS DERİVASYONLARINDA DAR TABANLI, SİVRİ VE YÜKSEK T DALGALARI MEVCUT.

SQTS- TEDAVİ � Sustained VT/VF’ si olanlarda tartışmasız tedavi ICD’ dir. � Kinidin QT mesafesini uzattığı için düşünülebilir. Özellikle KCNH 2 mutasyonu olanlarda. � Grup 3 antiaritmikler pek etkili bulunmamış

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � � � TEDAVİ: Class 1: Semptomatik hastalarda � � � QTc< 330 ms ise tanı konur, QTc< 360 ms olduğunda; patojenik mutasyon saptanırsa, ailede <40 yaş AKÖ öyküsü olduğunda, yapısal kalp hastalığı yokken VT/VF epizodu atlatılmışsa tanı konabilir. Kardaik arrest geçirenlerde, Dökümante sustained VT/VF’ si olanlarda ICD implante edilmelidir. Class 2 b: Asemptomatik hastalara ailede AKÖ varsa ICD düşünülebilir. Asemptomatik hastalara ailede AKÖ varsa Kinidin verilebilir. Sotalol verilmesi düşünülebilir.

ATRİAL FİBRİLASYON � AF’ u olan hastaların %30’ unda, yapısal kalp hastalığı olsun olmasın, aile öyküsü mevcuttur. � Bir ebeveynde AF olduğunda çocuğunda AF gelişme riski rölatif olarak %85’ tir. � AF’ li hastalarda ilk saptanan gen 10. kromozomda yer almaktadır.

AF’ DAN SORUMLU GENLER VE LOKALİZASYONLARI

� KCNQ 1, KCNE 2, KCNJ 2, KCNH 2 genlerinin hepsinin ortak özellikleri olarak: � Hepsi K kanallarının subunitleri üzerinden etkilidir. � Bu mutasyonlar sonucunda proteinlerde fonksiyon kazanımı olmaktadır. � Bu mutasyonlar AP süresinde kısalma ve atriyal efektif refrakter periyodunda kısalmaya neden olmaktadır. � Ailesel AF olgularının gösterilmiş genetik bozukluklarının tamamında K kanallarıyla ilgili bozukluk saptanmış olması yapısal kalp hastalığı bulunmayan kişilerde AF gelişiminde K kanallarının önemine işaret etmektedir. Gelecekte bu kanallara yönelik daha özgün ilaçlarla daha etkin ve güvenlikli tedavi olanakları söz konusu olabilecektir.

SODYUM KANALIYLA İLİŞKİLİ İYON KANALI HASTALIKLARI � Brugada Sendromu � Uzun QT Sendromu � Lenegre-Lev Sendromu ( PCCD)

BRUGADA SENDROMU � Asya ülkelerinde ve özellikle Tayland, Filipinler ve Japonya’ da yaygındır. Asya’nın bazı bölgelerinde <50 yaş erkeklerde en yaygın doğal ölüm nedenidir. � Erkeklerde 8 -10 kat fazla görünür, (geçici dışa doğru iyon akımı erkeklerde daha fazla belirgin, testosteron etkisi) � OD geçiş � 12 adet gen belirlenmiş, Na ve Ca’ da içe akımında azalma, K’ un dışa akımında artmaya neden oldukları görülmüş. � SCN 5 A geni kardiak Na geninin alfa subunitini kodlar ve Br. S’ lu hastaların %30’ undan azında saptanabilir. Bu nedenle diagnostik EKG yoksa genetik taranma önerilmez. � Genetik tarama ailede genetik mutasyon saptanmışsa önerilir.

BRS- KLİNİK PRESENTASYON VE TANI � Sıklıkla istirahat-uyku sırasında, febril dönemde ve vagotonik şartlarda, alkol, kokain alımında nadir olarak egzersiz sırasında olan: VF veya döndürülen AKÖ, senkop, nokturnal zorlu respirasyon belirtileri mevcut � Çarpıntı, göğüste rahatsızlık hissi � Genelde yetişkinlikte ortaya çıkar ve yapısal kalp hastalığı eşlik etmez

BRS-TANI � Br. S kesin olarak spontan veya Na kanal blokajı sağlayan ajanlar verilmesinden sonra oluşan Tip 1 EKG olarak 2. interkostal alanda konulmuş olan V 1 -V 2 de ST segment elevasyonu ile konur. � Atipik RBBB, LVH, Erken Repolarizasyon, Akut Perikardit, AMİ, Akut SVO, PTE, Dissekan Ao Anevrizması, DM Distrofisi, Tiamin eksikliği, Hiperkalemi, Hiperkalsemi, Hipotermi, ARVD EKG’ lerinden ayırt edilmelidir.

AJMALİN TESTİ-V 1 -V 3’TE ST ELEVASYONU BELİRGİNLEŞMESİ

BRS’ LU BİR HASTANIN MONİTÖRİZASYONU SIRASINDA SAPTANAN SPONTAN POLİMORFİK VT-DC ŞOK İLE SONLANDIRILMASI

� Çoğu Tip 1 EKG’ ye sahip hastalar asemptomatiktir. Asemptomatik kişilerde aşağıdakiler Br. S’ unu desteklemektedir: � Egzersiz stres testinde max egzersizde ST segmentinde azalma, toparlanma fazında tekrar görünmesi, SCN 5 A mutasyonu olanlarda egzersiz sırasındaki ST elevasyonu daha belirgindir. � Sol aks ve 1. derece AV blok varlığı, AF varlığı � Sinyal ortalamalı EKG’ de geç potansiyeller � Fragmente QRS � Uzun EKG kaydında ST-T alternansı, spontan LBBB, VES’ ler � EPS’ de Ventriküler efektif refrakter periyot <200 ms olması � MI dahil yapısal kalp hastalığı olmaması

BRS-PROGNOZ VE RİSK SINIFLAMASI � Çoğu çalışma ile Tip 1 EKG’ si olup senkopları olan hastalarda ilerde kardiak aritmik olayların yaşanacağını göstermiştir. � Fragmente QRS olması, AF, erkek cinsiyet olması prognozu etkiler. � Aile öyküsü ve SCN 5 A mutasyonu saptanması prognostik ve risk değerlendirmesi konusunda etkili saptanmamış.

BRS-TEDAVİ � ICD: bugüne kadar etkili olduğu kanıtlanmış olan AKÖ’ ü önleyen tek tedavi. Asemptomatik hastalarda hayatı tehdit eden risk düşük olmasından dolayı ICD gerekli değildir. Risk yüksek ise uygulanabilir. � Farmakoloik Tedavi: � � � İsoproterenol: Ca akımını artırır. Faydalı olduğu kanıtlanmış Kinidin: VF indüklenmesini önler ve spontan ventr aritmileri baskılar, ICD kontrendike ise veya ICD’ si olup multiple şok varsa ve SV aritmilerde verilir. RFA: Br. S hastalarında aynı morfolojide ventriküler ektopinin tetiklediği VF olayı saptanırsa yapılabilir.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � V 1 -V 2’ den birinde olan en az 2 mm Tip 1 morfolojide ST elevasyonu spontan görüldüğünde veya Grup 1 Antiaritmik ajanlarla yapılan provokatif testlerle görüldüğünde tanı konur. � Tip 2 veya Tip 3 EKG’ si olan hastalarda Class 1 antiaritmiklerle yapılan provokatif testlerde Tip 1 EKG indüklendiğinde tanı konur.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � � TEDAVİ: Class 1: � � � Class 2 a: � � � Ventriküler aritmilerin neden olduğu düşünülen senkopu olan Tip 1 EKG’ si olan hastalara ICD implantasyonu faydalı olabilir. Kinidin 24 saat içinde 2’ den fazla VT/VF atağı olan hastalarda faydalı olabilir. Kinidin supraventriküler aritmileri olan hastalarda ve ICD konraendike olanlardareddedenlerde uygulanabilir. İsoproterenol infuzyonu aritmik olayları suprese etmek için faydalı olabilir. Class 2 b: � � Sağ prekordial leadlerde ST elevasyonuna neden olabilecek ilaçlardan kaçınılmalıdır. Aşırı alkol alımından kaçınılmalı ve ateş varlığında hemen antipiretik ajan verilmelidir. EPS’ de VF indüklendiğinde ICD implantasyonu düşünülebilir. Spontan Tip 1 EKG’ si saptanan hastalarda Kinidin başlanabilir. Tekrarlayan ICD şoklamaları olan ve aritmi fırtınaları olan hastalarda RFA düşünülebilir. Class 3: � Sadece aile öyküsü olan hastalara ve asemptomatik, ilaç indüklemesi ile Tip 1 EKG’ si saptanmış olan hastalara ICD uygulanmamalıdır.

Consensus recommendations for ICDs in patients diagnosed with Brugada syndrome.

PROGRESİF KARDİAK İLETİ HASTALIĞI � Heterojen bir hastalık, etyolojisi belli değil � Yapısal veya fonksiyonel mekanizmalar olabilir. Yapısal olarak primer dejeneratif bir hastalığa veya yaşlanmaya bağlı olabilir. DKMP ile ilişkili de olabilir. � En sık dejeneratif formu olan Lenegre-Lev Hastalığı görülmekte, � OD kalıtımla aktarılır. � Gerçek sıklık bilinmiyor. � SCN 5 A ve TRPM 4 gen bozuklukları yapısal olarak normal kalpte (RBBB ve AV blok ile ilişkili), LMNA geni ise KY ile ilişkili (Emery-Dreifus müsküler distrofi, DKMP ile ilişkili) bulunmuş.

� LMNA gen mutasyonu olan PCCD hastalarında AV nod ve özelleşmiş ileti sisteminin progresif olarak fibröz yağ dokusuna dönüşüm saptanmış olup bu da AKÖ ile ilişkili bulunmuştur. AV bloklar ve atrial-ventriküler aritmiler gelişebilmektedir. � DKMP’li hastaların %6 -8 inde LMNA gen mutasyonu saptanmıştır. � EKG’ lerinde yaşa bağlı olarak uzamış P dalga süresi ve PR intervali, QRS genişlemesinin progresyon gösterdiği görülür. � Genetik tarama index bir vaka tespit edildiğinde 1. derece akrabalarına yapılması faydalıdır.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � Yapısal olarak normal bir kalpte özellikle aile öyküsü varsa ve iskelet kası myopatileri yokluğunda <50 yaş bireylerde progresyon gösteren ileti anomalileri saptandığında tanı konmuş olur. � � TEDAVİ: Class 1: � Aralıklı veya kalıcı 3. derece veya yüksek grade AV blok saptanınca, � Semptomatik Mobitz tip 1 ve tip 2 2 nd AV blok saptandığında PM implantasyonu yapılmalıdır. Class 2 a: � � � 1. derece AV bloğun eşlik ettiği veya etmediği Bifasiküler blok varlığında PCCD tanısı konmuş hastalara PM implantasyonu düşünülebilir. Lamin A/C gen mutasyonu saptanmış olan PCCD hastalarında sol ventriküler disfonksiyon ve/veya NSVT saptandığında ICD implantasyonu düşünülebilir.

CA KANALIYLA İLİŞKİLİ İYON KANALI HASTALIKLARI � Katekolaminerjik Poliorfik VT � Timoty Sendromu (LQT 8) � Brugada Sendromu ve Kısa QT Sendromu birlikteliği

KATEKOLAMİNERJİK POLİMORFİK VENTRİKÜLER TAŞİKARDİ � Adrenerjik etkiyle oluşan çift yönlü ve polimorfik VT’ dir. � Gerçek prevelansı belli değil � OD formu-CPVT 1: Kardiak Riyanodin reseptorlerinde (Ry. R 2) mutasyon � OR formu-CPVT 2: Kardiak Kalsekestrin kodlayan gende (CASQ 2) mutasyon � Her iki mutasyon da hastaların ancak %60’ ında saptanabiliyor. � LQT 7 de olan KCNJ 2 geninde mutasyonun da bulunduğu aileler mevcut � LQT 4’ e neden olan Ank 2 geninde mutasyon sonucunda bir hastada çift yönlü VT geliştiği görülmüş � Yine kromozom 7 p üzerinde de bir lokusta bozukluk saptanan hastalar mevcut

� İlk veya ikinci dekatta fizyolojik veya emosyonel stres sonrası Polimorfik VT gelişebilmektedir. � İstirahat EKG’ si normaldir. Egzersiz sırasında ventriküler ektopiler de görülmeye başlar. Egzersiz testi sırasında Polimorfik VES’ ler ve çift yönlü veya Polimorfik VT görülebilir. � Adrenerjik aktiviteye bağlı prematür atriyal vurular atriyal taşikardi ve AF de görülebilir. � Son yıllarda bu hastalarda sinüs bradikardisi, belirgin U dalgası veya kısa PR intervalinin de görülebileceği bildirilmiştir.

Çift yönlü VT Polimorfik VT

CPVT-İSTİRAHAT EKG’ SİNDE U DALGALARI

CPVT HASTASINDA ADRENALİN İLE YAPILAN STİMÜLASYON SONRASI ORTAYA ÇIKAN POLİMORFİK VES‘ LER

CPVT HASTASINDA, TREADMIL EFOR TESTİNİN ZİRVESİNDE GELİŞEN BİDİRECTİONAL VT

CPVT-TEDAVİ � B-Bloker: Egzersiz kısıtlaması ile birlikte ilk plandaki tedavidir. � ICD: Optimal medikal tedaviye cevap vermeyen ve LCSD mümkün olmayan durumlarda düşünülmelidir. Önlenmiş bir kardiak arresti olan hastalarda implante edilmelidir. � Verapamil: Faydaları gösterilmiş. � Flekainid: B blokerlere eklenebilir. � LCSD � Katater Ablasyon: kanıtlanmış etkisi yok, � Genetik tarama önerilmektedir. Genetik mutasyon saptananlara B bloker önerilmektedir.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � Yapısal kalp hastalığı yokluğunda ve EKG normal olduğunda <40 yaş altında egzersiz ve katekolamin verilmesi sonrasında çift yönlü VT, Polimorfik Ventriküler Vurular ve VT görüldüğünde tanı konur. � Patojen mutasyon saptandığında tanı konmuş olur. � Yapısal kalp hastalığı yokluğunda, koronerler normal olduğunda ve EKG normal olduğunda >40 yaş üstü kişilerde egzersiz ve katekolamin verilmesi sonrasında çift yönlü VT, Polimorfik Ventriküler Vurular ve VT görüldüğünde tanısal olabilir.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � Class 1: � � Class 2 a: � � � B blokere kullanan semptomatik hastalara Flekainid eklenmesi düşünülebilir. Mutasyonu taşıyanlarda klinik olmasa da B bloker eklenmesi düşünülebilir. Class 2 b: � � Yarışmalı sporlar, yorucu egzersiz, stresli çevre yasaklanmalı Bütün semptomatik hastalara B bloker verilmeli Kardiak arrest öyküsü olan, tekrarlayan senkop, polimorfik-çift yönlü VT saptanan, optimal tedavi alan hastalara ICD implante edilmeli LCSD B Bloker kontrendike veya tolere edilemiyorsa, B bloker altında ICD şoklamaları olan hastalarda düşünülebilir. Class 3: � � Asemptomatik olan hastalarda tek başına ICD endikasyonu yoktur. Programlı elektrik stimülasyonu endikasyonu yoktur.

BRUGADA SENDROMU VE KISA QT SENDROMU BİRLİKTELİKLERİ � Kardaik L-tipi Ca kanalınının alfa subunitinden sorumlu olan CACNA 1 C geninde mutasyon sonucunda oluşan, Brugada Sendromu ve Tip 4 -5 Kısa QTS birlikte olduğu vakalar bildirilmiştir.

ERKEN REPOLARİZASYON SENDROMU � Erken repolarizasyon bitişik en az iki derivasyonda görülen J noktası ve ST elevasyonunun olduğu yaygın bir EKG paternidir. � Prekordial leadlerde görülen J dalgası benign fenomen gibi görünse de inferior ve lateral derivasyonlarda görülenlerin idiopatik VF ile ilişkili olduğu görülmüştür. İnferior da görülmesi mortalite ile daha fazla ilişkilidir. � İnferior ve lateral derivasyonlarda ER EKG paterni genel popülasyonda %113 sıklıkla görünür. � İdiyopatik Ventrikül Fibrilasyonu (VF) olgularında ER'nin %15 -70 sıklığında görülebildiği bildirilmiştir � Erkeklerde daha sık � Artmış vagal tonus, hipotermi, hiperkalsemi, MI, SAK, Br. S, spinal kord yaralanmalarında da ER görülebilir.

� 12 leadli ER EKG’ si olan ve idiopatik VF nedeniyle resüsite edilen kişilerde ER sendromu tanısı konmuş olur. � AKÖ ile otopsi yapılan bireylerin önceki EKG’ lerinde ER varlığında ve Br. S dışlandığında ER Sendromu tanısı konur. � Tam penetransın olmadığı OD kalıtım göstermektedir. � KCNJ 8 (ATP sensitif K kanalında), CACNA 1 C, CACNB 2 B, CACNA 2 D 1, SCN 5 A genlerinde de mutasyonlar saptanmış. � Son yıllarda KCND 3 geninde lokalize SNP’ lerin görüldüğü mutasyonlarla da ilişkili saptanmıştır.

ER GENELLİKLE C 3 VE C 4'TE DAHA BELİRGİN OLUR. ERKEN REPOLARİZASYONDAKİ ST YÜKSEKLİĞİNİN İKİ ÖZELLİĞİ ONU AMI’ DAKİ ST YÜKSEKLİĞİNDEN AYIRIR: ERKEN REPOLARİZASYONDA J NOKTASI YÜKSELMİŞTİR VE ST SEGMENTİNİN AÇIKLIĞI YUKARI BAKAR.

� VF sonrası yaşayanlarda ve Polimorfik VT saptanan hastalarda EKO, KAG, MRI, gerekirse Endokardial Bx alınıp nedenleri araştırılmalıdır. � Provokatif Epinefrin infüzyonu ve Ajmalin testi Brugada ve LQTS gibi diğer nedenleri dışlamak için yapılabilir. � Bradikardi sırasında belirginleşen ER’ u saptamak için Holter planlanmalıdır. � Genetik tarama önerilmemektedir.

2013 -EHRA KLAVUZU-ÖNERİLER � TANI: � ERS, açıklanamayan VT/Polimorfik VT nedeniyle resusite edilmiş olan bireyde İnferior ve Lateral ardışık en az 2 derivasyonda >1 mm J noktası elevasyonu varlığında tanı konur. � ERS, AKÖ nedeniyle kaybedilmiş bireyde negatif otopsi ve önceki EKG’ de inferior ve lateralde ER varlığında tanı konabilir.

� TEDAVİ: � Class 1: � Kardiak arrest sonucunda yaşayan ERS tanılı hastalara ICD implantasyonu yapılmalıdır. � Class 2 a: � ERS tanılı hastada İsoproterenol infüzyonu elektriksel fırtınayı baskılamada faydalı olabilir. � ICD tedavisine Kinidin eklenmesi VF’ den sekonder profilakside faydalı olabilir. � Class 2 b: � Semptomatik aile bireylerine senkop varlığında inferior ve lateral derivasyonda ER saptanırsa ICD implantasyonu düşünülebilir. � Yüksek riskli EKG paterni olan (yüksek J wave amplitüd, horizontaldesending ST segment), güçlü aile öyküsü olan, jüvenil yaşta ailede açıklanamayan ölüm olan asemptomatik bireylerde ICD implantasyonu düşünülebilir. � Class 3: � İsole ER EKG paterni olan hastalara ICD implante edilmemelidir.

SEKONDER ARİTMİLER � AİLESEL KARDİYOMYOPATİLER ZEMİNİNDE GELİŞEN ARİTMİLER: � � � DKMP HKMP ARVD

DKMP � Sarkolemma ve sarkomer arasındaki bağlantıda genetik hasar sonucu gelişir. � En sık rastlanılan mutasyon LMNA (lamin A/C), diğer genler: MYH 7, TNNT 2 ve SCN 5 A � Kalıtsal olgular esas olarak 3 farklı formda görülür: � OD: aktin, desmin, lamin A/C protlerinde hasar � X’ e bağlı: distrofin proteinlerinde hasar � Mitokondriyal

HKMP � En sık genetik KVH’ tır. � Olguların %90’ ı kalıtsal � Şimdiye dek bulunan 10 gende 400 den fazla mutasyon � MYH 7, MYBPC 3, MYH 6, TNNI 3, TNNT 2, MYL 3 genlerinde ve Alfa Aktin ile ilgili genlerde mutasyon bulunmuştur. � Düzenleyici genler ve çevresel etmenler de etkilidir.

ARVD � 1/5000 sıklıkta � Erkeklerde sık � Ventriküler aritmi, senkop atakları, AKÖ görülür. � OD geçiş: Plakofilin protein 2, plakoglobin, desmokolin 2, desmoglein 2, desmoplakin proteinlerine ait genetik mutasyonlar bulunmuştur. � OR � Ailesel sıklık %50 civarında olduğundan şüpheli olgularda tanıyı kesinleştirmek için genetik tarama önerilir.

Kalıtsal aritmiler olan hastalar ve ailelerinin değerlendirilmesinde akış şeması.

TEŞEKKÜRLER…