Genetikai malformatis syndromk Dr Fekete Gyrgy II sz

Genetikai malformatiós syndromák Dr. Fekete György II. sz. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

Human Genom Project (HGP) 2001. február 2003. április ~ 1200 betegséggel összefüggő gén (a genom kb. 3%-a) • Diagnosztika (szűrés) • Kezelés

A tünetegyüttesek (syndromák) fogalma • • Nem egyetlen szövet hibája Hasonlóak egymáshoz a betegek Jellegzetes fő tünetek, mások hiányozhatnak A vezető tünet alapján diagnosztizálhatók

International Birth Defects Information Systems http: //www. ibis-birthdefects. org National Organization for Rare Disorders, Inc. http: //www. rarediseases. org CANADIAN RESOURCES: Health Canada http: //www. hc-sc. gc. ca/index_e. html Ontario March of Dimes http: //www. marchofdimes. ca/dimes/

Syndromák osztályozása kóreredet szerint • Több mint 1000 ismert syndroma • Kb. 100 syndroma oka chromosoma aberratio • A syndromák többsége monolocusos gén mutációk eredménye

Vezető tünet: a testhossz elmaradása (alacsony növés) • • Aarskog- Scott Bloom De Lange Dubowitz Noonan Smith-Lemli-Opitz Robinow • Rubinstein-Taybi • Russell- Silver • Williams

Aarskog – Scott syndroma (Faciogenitalis dysplasia)

Aarskog syndroma, tünetek • Nem arányosan alacsony • Craniofacialis rendellenességek: – – – – Széles arc Hypertelorismus Ferde szemrések Ptosis Kicsiny orr Előre néző orrnyílások Az arc középső része fejletlen Széles philtrum Az alsó ajak alatt barázda Fülkagyló rendellenes Késői dentitio Maxilla hypoplasia Ajak/ szájpad hasadék

Aarskog syndroma, tünetek • • • • „Nyeregtáska”- szerű scrotum Cryptorchismus Kicsiny, széles kezek, lábak Rövid ujjak „Négyujj” barázda, ujjak közti bőrredők A láb lymphoedemája Pectus excavatum Hernia inguinalis, umbilicalis Anus imperforatus Laza bőr és izületi szalagok Mentalis retardatio (kb. 30%) Macrocytás anaemia Haemochromatosis

Aarskog syndroma • Nemi meghatározottságú AD (főleg fiúk) • Gén: Xp 11. 21, FGD 1 • FYVE, Rho. GEF, and Domain- Containing Protein 1 • Golgi apparátus, cytoskeleton

Bloom syndroma

Bloom syndroma, tünetek • • Dolichocephalia, microcephalia Hosszúkás arc, a zygomaticus régió hypoplasiája Arc pillangószerű teleangiectásiája Nagy orr és nagy fülek Hiányzó 2. metszőfog Bronchiectasia Syndactylia, polydactylia, az 5. ujj clinodactyliája Cryptorchismus, azoospermia

Bloom syndroma, tünetek • • Café-au-lait foltok Fokozott fényérzékenység Magas hang Enyhe mentalis retardatio Non-insulin dependens diabetes mellitus Ig. A, Ig. G, Ig. M hiány Leukaemia, lymphoma, adenocc. fokozott kockázata

Bloom syndroma

Bloom syndroma • Jelentősen fokozott sister chromatid exchange (SCE) és spontán chromosoma törékenység

Bloom syndroma • • • Gén: 15 q 26. 1 AR RECQL 3, (BLM) DNS helikáz, Rec. Q protein- like-3 Sejtosztódás fázisainak szabályozása, chromosoma rekombináció

Cornelia de Lange syndroma

Cornelia de Lange (Brachmann) syndroma, tünetek • • • • Microcephalia, brachycephalia Mély elülső és hátulsó hajvonal Synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) Ptosis, nystagmus, myopia Könnycsatornák sipolya Micrognathia Hosszú philtrum Vékony ajkak, „ponty” száj Szájpad/ ajak hasadék Felső végtagi rendellenességek Rekeszsérv Hypoplasiás penis, cryptorchismus Mentalis retardatio, önkárosító magatartás

Cornelia de Lange syndroma • Gén: 5 p 13. 1, AD, többnyire sporadicus, letalis mutációk • NIPBL gén, Nipped – B – like, cohesin komplex egyik tagját kódolja • Sister chromatidok szétválását, összetartását (cohesio) szabályozza

Cornelia de Lange syndroma • Két újabban leírt forma: • 1. / CDLS 2, gén: Xp 11. 22 - p 11. 21 • SMC 1 L 1, Structural Maintenance of Chromosomes 1 - Like 1 (2006) • 2. / CDLS 3, gén: 10 q 25 • SMC 3 (2007)

Noonan syndroma

Noonan syndroma

Noonan syndroma, tünetek • • Háromszög alakú arc Alacsonyan ülő, hátrahelyezett fülek Idegi siketség Ptosis, hypertelorismus Epicanthus Myopia Kékeszöld iris

Noonan syndroma, tünetek • • Mélyen benyomott philtrum Pterygium colli Szívfejlődési rendellenességek Pajzs alakú mellkas „Gyapjas” haj Lymphoedema Mentalis retardatio (kb. 25%) Hypogonadismus

Noonan syndroma, tünetek • • • Megakaryocytás thrombocytopenia Vérzékenység Von Willebrand kór társulása Részleges XI, XIII faktor hiány Malignus schwannoma

Noonan syndroma • Négy forma: • 1. / NS 1, gén: 12 q 24. 1, AD • PTPN 11, Protein- tyrosine phosphatase, nonreceptor – type, 11 • Extracellularis signalokra adott válaszok szabályozása

Noonan syndroma • 2. / NS 2 , AR, gén mutációk helye még nem ismert • 3. / NS 3 , AD, gén: 12 p 12. 1, KRAS • V- Ki – Ras 2 Kirsten Rat sarcoma viral oncogene homolog • Myelomonocytás leukaemiával szövődik

Noonan syndroma • 4. / NFNS, Neurofibromatosis –Noonan syndroma • Gén: 17 q 11. 2, neurofibromin

Smith-Lemli-Opitz syndroma

Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek • • • • Születési súly 2500 g alatt Microcephalia Micrognathia Alacsonyan ülő fülek Cataracta Szájpad hasadék Hypoplasiás nyelv Széles alveolaris szegélyek Szívfejlődési hibák Rövid hüvelyk ujj A láb 2. és 3. ujj syndactiliája, rövid és széles hallux Micropenis, hypospadiasis Hasadt scrotum

Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek • • Arcon kapilláris haemangioma Súlyos fényérzékenység Feltűnően szőke haj Mentalis retardatio, görcsök Öncsonkító, aggresszív magatartás Éles, magas, sikoltáshoz hasonló hang Alacsony se-cholesterin, magas se - 7 - dehydrocholesterin szint

Smith –Lemli – Opitz syndroma= metabolicus malformatiós syndroma

Smith – Lemli –Opitz syndroma • AR, gén: 11 q 12 -q 13, DHCR 7 • Delta-7 - dehydrocholesterol reductase • Gyakoriság: 1: 20000 - 40000

Robinow syndroma

Robinow syndroma

Robinow syndroma, tünetek • • Macrocephalia Nagy elülső kutacs Frontalis elődomborodás Micrognathia Hosszú philtrum Számfeletti fogak Hemivertebrae Kicsiny v. hiányzó penis

Robinow syndroma, tünetek • • Macroglossia Háromszögletű száj Gingiva hyperplasia Pectus excavatum Szívfejlődési hibák Széles hüvelykujjak, hasadt körömpercek Naevus flammeus Mentalis retardatio

Robinow syndroma • Két forma: • 1. / AD, enyhébb, igen ritka, gén mutációk helye ismeretlen • 2. / AR, súlyosabb, gén: 9 q 22, ROR 2 • Receptor tyrosine kinase- like orphan receptor 2 • Chondrocytákban expressálódó gén • Ugyanezen gén mutációi okozzák az AD öröklődésű brachydactilia B kórképet is

Rubinstein-Taybi syndroma

Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek • • • Széles hüvelyk és öregujjak Mentalis retardatio Csőrszerű orr Széles orrgyök Fülkagyló deformitás Gótikus szájpad Hypertelorismus Mongoloid szemrés Az orr mellett mély barázda Strabismus

Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek • • Vaskos szemöldök Microcephalia Laza izületek Micrognathia Cryptorchismus Gyakori légúti és szem fertőzések Fokozott kockázat fej-, nyaki tumorok, leukaemia keletkezésére

Rubinstein- Taybi syndroma • • Két forma: 1. / AD, gén: 16 p 13. 3, CREBBP CREB- binding protein, transzkripciós coaktivátor Esetek 10%-a submikrószkópos deletio: FISH 2. / AD, gén: 22 q 13, EP 300 E 1 A- binding protein, 300 - KD Gyakoriság: 1: 100000 - 125000

Russell- Silver syndroma

Russell- Silver syndroma • • • Test aszimmetria Nem megfelelő „pótló” (catch-up) növekedés Súlyos táplálási nehézség Széles homlok Aránytalanul nagyobb a koponya a testhez képest Arc és arcközép hypoplasia Vékony ajkak Lefelé görbülő szájszélek Gótikus szájpad Kis, rendellenes alakú fogak Alacsonyan ülő, nagy fülek

Russell- Silver syndroma • • Magas hang A 2. és 3. lábujj syndactiliája Hypospadiasis Cryptorchismus Café-au-lait foltok Scoliosis Rövid alsó végtagok

Russell – Silver syndroma • Sporadikus, XR, AD, AR • Gén: 11 p 15. 5, epimutáció, demetiláció, IGF 2 down- reguláció • 7 p 11. 2

Túlzott növekedéssel járó syndromák • Beckwith- Wiedemann • Sotos • Weaver

Beckwith – Wiedemann syndroma

Beckwith- Wiedemann syndroma • 11 p 15. 5, AD (exomphalos- macroglossia- gigantism sy. ) • Hemihypertrophia • Nagyobb szív • Máj, pancreas, vese, nemiszervek nagyobbak • Újszülöttkori hypoglycaemia • Wilms tu. , hepatoblastoma, mellékvese cc. , gonadoblastoma társulás

Sotos syndroma

Sotos syndroma • 5 q 35, NSD 1( nuclear receptor-binding Su-var) gén mutációi, sporadikus • Macrocephalus, dolichocephalus • Frontalis elődomborodás • Prognathia, pufók arc • Hallászavar • Elöl ritka haj • ASD, VSD • Mentalis retardatio

Weaver syndroma

Weaver syndroma • • • 5 q 35, NSD 1 mutációk, sporadikus Súlyfejlődés nagyobb Macrocephalus, lapos occiput Retrognathia, hosszú philtrum Ferde szemrés Behúzódott mamillák Herniák Mentalis retardatio Mély. rekedt hang

Az arc, száj fejlődési rendellenességeivel járó syndromák • Treacher Collins - Franceschetti (mandibulofacialis dysostosis)

Treacher Collins syndroma

Treacher Collins syndrome

Craniosynostosisok • • • Apert Carpenter Crouzon Pfeiffer Saethre- Chotzen

Apert syndroma

Apert syndroma

Crouzon syndroma

Crouzon syndroma

Agyi malformatiós, mentalis retardatióval járó syndromák • • Adrenoleukodystrophia Angelman Bardet- Biedl Lesch- Nyhan Lowe Miller- Dieker Prader- Willi Sclerosis tuberosa

Adrenoleukodystrophia

Adrenoleukodystrophia

Adrenoleukodystrophia

Lesch-Nyhan syndroma

Lesch- Nyhan syndroma

Lesch-Nyhan syndroma

Sclerosis tuberosa • Angiofibroma

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa

Sclerosis tuberosa • „Kőris levél”-szerű folt (ash leafe spot), hypopigmentatio

Fokozott daganatképződési kockázattal járó syndromák • Aniridia- mentalis retardatio- urogenitalis rendell. - Wilms tu. (WAGR) • Ataxia teleangiectasia (Louis- Barr) • Down (21 -es chromosoma trisomia) • Li-Fraumeni • Neurofibromatosis

Li- Fraumeni syndroma