Genetick choroby Doc MUDr Jan Laco Ph D

Genetické choroby Doc. MUDr. Jan Laco, Ph. D.

Genetické choroby • 20% pediatrických pts. • 50% spontánních abortů • POUZE non-letální mutace genetická ch. • hereditární = získané od jednoho z rodičů • familiální = děděné přes generace • kongenitální = přítomné při narození – kongenitální syfilis, toxoplasmóza – X … Huntingtonova choroba (3. - 4. dekáda)

Genetické choroby • 1. Mendelovské choroby – defekt jednoho genu s velkým efektem • 2. Multifaktoriální choroby – polygenní – > 2 geny s malým efektem + zevní prostředí • 3. Cytogenetické choroby – chromozomální aberace počtu / struktury

Mendelovské choroby • • > 5000 chorob autozomálně dominantní autozomálně recesivní X-vázané (recesivní) • pleiotropismus – různý fenotyp

Autozomálně dominantní choroby • • • AA + aa Aa + Aa (vzácně) Aa + aa + aa (častěji) 1 rodič postižen (heterozygot) dítě – heterozygot (50% riziko) M~Ž • 50% redukce genového produktu klinické symptomy

Autozomálně dominantní choroby • Nervový systém – Huntingtonova choroba, neurofibromatóza 1 a 2 • Močový systém – polycystická choroba ledvin (adultní typ) • GIT – familiální polypóza tlustého střeva • Skeletální – Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom(y) – osteo-, dentino-, amelogenesis imperfecta, achondroplazie • Metabolismus – familiální hypercholesterolemie, akutní intermit. porfyrie

Marfanův syndrom • • • Antoine Marfan abnormalita fibrilinu 1 (elastická vlákna) FBN 1 gen (15 q 21), > 100 mutací prevalence 1 : 20. 000 75% případů familiální • skelet + oko + CVS

Marfanův syndrom • Skelet – – elongovaný habitus + dolichostenomelia + arachnodaktylie gotické patro hyperextensibilita kloubů deformity hrudníku (pectus excavatum / carinatum) • Oko – bilaterální dislokace čočky (ectopia lentis) • Plíce – spontánní pneumotorax

Marfanův syndrom • CVS - nejzávažnější (fragmentace elastických vláken) – aneurysma ascendentní aorty – disekce aorty – příčina smrti – aortální insuficience – myxoidní degenerace mitrální chlopně „floppy valve syndrome“ (prolaps mitralis)

Ehlers-Danlosův syndrom(y) • • Edward Ehlers, Henri-Alexandre Danlos defekty syntézy / struktury kolagenu 18 typů kolagenu 10 variant E-D syndromu • • hyperextensibilita kůže (cutis laxa) a kloubů porucha hojení ran ruptura střeva a velkých tepen brániční hernie

Familiální hypercholesterolemie • prevalence 1 : 500, nejčastější • LDL receptor (19 p, 150 mutací) – na hepatocytech (75%), LDL v krvi 2, 5 dne • mutace genu – akumulace LDL v krvi (4, 5 dne) – LDL makrofágy (scavenger receptor) + cévní stěna • heterozygoti: 2 -3 krát vyšší LDL • homozygoti: 5 krát vyšší LDL – smrt okolo 15. – 20. roku (infarkt myokardu)

Familiální hypercholesterolemie • klinické příznaky – xantom = akumulace pěnitých makrofágů – xantelasmata na víčkách, arcus senilis corneae – xantomy nad extensory, ve šlachách !!! riziko arteriosklerózy + komplikací • terapie – LDL-aferéza • Nobelova cena (1985) – J. L. Goldstein + M. S. Brown

Neurofibromatózy • defekt buněk z neurální lišty • Neurofibromatóza 1 (F. D. von Reckinghausen) – neurofibromin (17 q), GTPáza aktivující protein, 1: 3. 500 – mnohočetné neurofibromy (plexiformní) + pigmentace kůže (cafe-au- lait, > 5) + hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky) – lokální komprese + maligní transformace • Neurofibromatóza 2 – merlin (22 q), cytoskeletální protein, 1: 25. 000 – bilaterální schwanomy n. acusticus (hluchota) + mnohočetné meningeomy + pigmentace kůže (cafe-au- lait)

Autozomálně recesivní choroby • největší skupina • POUZE když obě alely mutantní (homozygot) • rodiče zdraví (heterozygoti, nosiči) – příbuzenské sňatky • aa + aa • dítě homozygot (25% riziko) • metabolické choroby - enzymopatie • hematopoetické choroby - thalasémie, srpkovitá anémie

Autozomálně recesivní choroby • • cystická fibróza fenylketonurie galaktosemie lysosomální střádavé choroby Wilsonova choroba hemochromatóza glykogenózy

Cystická fibróza (mukoviscidóza) • • • velmi častá AR choroba v kavkazské populaci frekvence nosičů 1 : 25 -30 prevalence 1 : 2. 000 primární defekt transportu Cl- iontů přes epitel c. AMP-dependentní CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulators • CFTR gen (7 q 31 -32), 300 mutací • 70% pts. : mutace δF 508

Cystická fibróza • defektní CFTR defekt transportu Cl- přes membránu epiteliální buněk všech exokrinních žlaz epitel nepropustný pro Cl dehydratovaný viskózní produkt s obsahem Na. Cl

Cystická fibróza • GIT - pankreas (80% pts. ) – viskózní hlen v dilatovaných vývodech – atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny) – fibrocystická choroba – malabsorpce tuků + vitaminů A, D, E, K

Cystická fibróza • GIT – malé GIT žlázky – novorozenec: viskózní mekonium obstrukce tenkého střeva ruptura peritonitis • GIT - žlučovody – sekundární biliární cirhóza • M pohlavní trakt – vas deferens, epididymis – infertilita (95% mužů) – může být jediný projev (typ mutace)

Cystická fibróza • Plíce - dilatace bronchiolů a bronchů sekundární infekce bronchiektasie + abscesy – S. aureus + P. aeruginosa + Burkholderia cepacia – plicní hypertense cor pulmonale HCD: chronická sinusitis, nosní polypy

Cystická fibróza • diagnostika – slané dítě - matka – potní chloridový test (iontoforéza) – sekvenace CFTR genu • léčba – symptomatická • délka života - 30 let

Fenylketonurie • • Asbjørn Følling (1934), gen 12 q, 1: 12. 000 = nedostatek Phe hydroxylázy (Phe Tyr) hyper. Pheemie a PKU normální při narození 6. M symptomy mentální retardace, křeče + poruchy chůze, řeči albinismus Phe intermediáty v moči + zápach potu (myšina) screening: Guthrie test bez Phe dieta

Fenylketonurie - varianty • mateřská PKU – matka s PKU - Phe transplacentální transport dítě – těžký mentální defekt (ačkoli heterozygot!) - DIETA!!! • benigní hyper. Pheemie – částečný deficit – typické znaky PKU nepřítomny • deficit dihydropteridin reduktázy (DHPR) – nelze léčit dietou

Galaktosemie • • • = porucha metabolizmu galaktózy, 1: 57. 000 chybí galakto-1 -fosfát-uridyltransferáza, gen 9 p laktóza (mléko) glukóza + galaktóza glukóza akumulace galaktosa-1 -fosfátu a galaktitolu po požití mléka zvracení a průjem ikterus + hepatomegalie játra + oko + mozek steatóza cirhóza + katarakta + mentální retardace DIETA !!!

Hemochromatóza • • • gen HFE (6 p)(C 282 Y), 1: 220 = vychytávání Fe v tenkém střevě depozita hemosiderinu játra + pankreas + kůže + srdce muži, > 40 let pigmentovaná (čokoládová) cirhóza HCCa fibróza pankreatu DM (bronzový diabetes) kožní pigmentace intersticiální fibróza myokardu

Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) • • S. A. K. Wilson = porucha metabolizmu Cu, gen ATP 7 B (13) defekt inkorporace Cu do ceruloplasminu akumulace: játra + mozek + oko steatóza, akutní / chronická hepatitis, cirhóza bazální ganglia (neurologické symptomy) Kayser-Fleischerův zelenohnědý prstenec detekce Cu: kyselina rubeanová, Timm

Glykogenózy • = defekty syntézy / degradace glykogenu • 12 forem • biopsie: glykogen v bb. světlá cytoplazma, PAS +, Bestův karmín +

Glykogenózy • Glykogenóza I (von Gierke) – glukoso-6 -fosfatáza – hepatální (hepatorenální) forma – hepatomegalie + hypoglykémie • Glykogenóza II (Pompe) – kyselá maltáza (lyzozóm) – kardiomegalie (smrt do 2 let), lehká hepatomegalie • Glykogenóza V (Mc. Ardle) – svalová fosforyláza – myopatická forma (svalové křeče při cvičení, myoglobinurie)

Lysosomální střádavé choroby • tesaurismózy • lysosomy: hydrolytické enzymy • = defektní katabolismus sfingolipidů a mukopolysacharidů • akumulace v lysosomech makrofágů • 35 chorob

Sfingolipidózy • Tay-Sachsova choroba (GM 2 gangliosidóza) – defekt α-podjednotky hexosaminidázy A – Židé Ashkenazi – mozek (neurony + glie) + retina („třešňová skvrna“) – mentální retardace + slepota – smrt ve 2 -3 letech

Sfingolipidózy • Niemann-Pickova choroba – defekt kyselé sfingomyelinázy – makrofágy + mozek – slezina + játra + kostní dřeň – smrt ve 3 letech

Sfingolipidózy • Gaucherova choroba – defekt glukocerebrosidázy – makrofágy (Gaucher bb. ): „wrinkled tissue paper“, slezina (červená pulpa), játra (sinusy), kostní dřeň – typ I: hepatosplenomegalie + dospělost – typ II: letální (CNS) – typ III: intermediární

Mukopolysacharidózy • • defektní degradace MPSs dermatan-, heparan-, keratan-, chondroitin- sulfát játra + slezina + srdce + krevní cévy hrubé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky, mentální retardace • 7 variant • MPS I: Hurler – L-iduronidáza • MPS II: Hunter (X-vázaná) – L-iduronát sulfatáza

X-vázané choroby • Y-vázané choroby nejsou známy • X-vázané recesivní – – – xx + xy + xy heterozygotní matky synové dcery - 50% přenašečky, 50% zdravé POUZE synové postiženi - 50% nemocní, 50% zdraví xx + xy + xy děti nemocného otce – synové zdraví, všechny dcery přenašečky • X-vázané dominantní – vzácné – vitamin D – rezistentní rachitis (hypofosfatémie)

Hemofilie A a B • • • hemofilie A: faktor VIII, 1: 10. 000 30% nová mutace < 1% aktivity symptomy 15% pts. protilátky x FVIII snadno modřiny, masivní krvácení po traumatu spontánní krvácení do kloubů (hemarthros) deformity • hemofilie B: faktor IX (Christmasova ch. ), 1: 50. 000

Duchennova muskulární atrofie • • • = absence dystrofinu (všechny typy svalů), 1: 3. 500 porucha kontraktility svalů svalová slabost lipomatózní atrofie lýtka, DKK, ramena dýchací svaly respirační insuficience • Beckerova muskulární dystrofie – abnormální forma dystrofinu – méně těžké postižení

Multifaktoriální choroby • • Diabetes mellitus II. typu Systémová arteriální hypertenze Dna Schizofrenie, bipolární porucha Kongenitální srdeční vady Muskuloskeletální abnormality (rozštěpy) Nádory (prs, ovarium, střevo)

Dna • geneticky podmíněná porucha metabolismu kyseliny močové (konečný produkt metabolismu purinů hyperurikémie) • akumulace UA krystalů ve tkáních • rekurentní ataky akutní artritidy - precipitace krystalů monosodium urátu v kloubech • formování velkých agregátů krystalů - tofy • chronická destrukce kloubů - deformity • poškození ledvin • M>Ž

Dna • 1. primární dna (90%) – neznámý enzymatický defekt • 2. sekundární dna (10%) – – – známá příčina hyperurikémie obrat NKK – leukemie, myeloproliferace, léčba exkrece - chronická renální choroba přísun – zvěřina, červené víno Lesch-Nyhanův syndrom – kompletní defekt HGPRT • X-vázaný, mentální retardace, automutilace

Dna - morfologie • 1. akutní arthritis – palec (podagra), kotník, pata, koleno (gonagra), rameno (omagra), zápěstí (chiragra) – intenzivní bolest – deposita Na+ urátových krystalů v synovii zánět • 2. chronická tofaceózní arthritis – dlouhodobá precipitace – tofy – + zánět (lymfocyty, histiocyty, obrovské bb. ) – destrukce chrupavky, fibróza synoviální membrány, ankylóza • 3. dnavá nefropatie - 3 formy – krystaly v tubulech (papily) + tofy + UA konkrementy

Dna • tofy – okolí kloubů, bursa olecrani, bursa praepatellaris, boltec • urátové krystaly rozpustné ve vodě !!! – fixace biopsie v absolutním alkoholu, Ag. No 3 – otáčí rovinu polarizovaného světla • pts. se dnou – obezita, riziko hypertenze + arteriosklerózy • klinicky - 3 stádia – 1. asymptomatická hyperurikémie – 2. akutní artritis - ataky akutní bolesti (dny-týdny), bez bolesti (měsíce-roky) – 3. chronické změny - tofy, ankylóza kloubů, 20% Ch. RI

Cytogenetické choroby • alterace počtu / struktury chromosomů • autosomy x gonosomy • cytogenetika – metafáze buněčného cyklu (kolchicin) - Giemsa barvení (G-proužky) - fotografie - karyotyp • 2 sady po 23 chromosomech – 22 párů autosomů, 2 gonosomy (XX / XY) • cytogenetické choroby relativně časté!!! – 1: 160 novorozenců; 50% spontánních potratů

Cytogenetické choroby • • euploidie - norma 46 (2 n) polyploidie (3 n / 4 n) - spontánní abort aneuploidie (x*n y) trisomie (2 n+1) 47 – slučitelné se životem • monosomie (2 n-1) 45 – autosomální - neslučitelné se životem – gonosomální - slučitelné se životem

Strukturální abnormality - zlom chromosomu → ztráta nebo přestavba (rearrangement) Translokace - balancovaná reciproční → 46 chromosomů - centrická fúze (robertsoniánská) → velký chromosom a malý chromosom (ztracen) → 45 chromosomů

Delece: ztráta části chromosomu Inverse: 2 zlomy → otočení → zpětná fúze

Downův syndrom • = trisomie 21 (47) • věk matky < 20 let: 1 : 1. 500 > 45 let: 1 : 25 !!! • nejčastější

Downův syndrom • vyšší riziko – akutní leukémie • akutní megakaryocytární leukémie – Alzheimerova choroba – srdeční komplikace • defekt atrioventrikulárního septa

Další trisomie • Edwardsův syndrom (1 : 8. 000) = trisomie 18 • Patauův syndrom (1 : 15. 000) = trisomie 13

Gonosomální choroby • karyotypy od 45(X 0) do 49 (XXXXY) slučitelné se životem • norma – u žen 1 z X chr. inaktivován (všechny somatické bb. Barrovo tělísko) • ! mužský fenotyp kódován Y

Klinefelterův syndrom • • 47 XXY, 1 : 1. 000 mužský hypogonadismus další X chromozóm mateřský / otcovský vyšší věk matky, ozáření rodičů dlouhé DKK + eunuchoidní habitus chybí ochlupení gynekomastie testikulární atrofie azoospermie sterilita

Turnerův syndrom • • 45 X 0, 1 : 3. 000 ženský hypogonadismus růstová retardace, široký hrudník tlustý krk (cystický hygrom) infantilní prsy + zevní genitál atrofie ovarií primární amenorea hypotyreóza, podkovovitá ledvina CVS – dvojcípá aortální chlopeň, koarktace

Prenatální diagnostika • materiál – amniocentesa - analýza fetálních bb. z plodové vody – biopsie choriových klků – pupečníková krev (kordocentesa) • • • cytogenetická analýza (karyotyp - Down) biochemická aktivita enzymů (Tay-Sachs) analýza genů (CF gen - PCR) pohlaví fétu (X-vázané choroby - hemofilie) USG – nuchální translucence (Down)