Generalna strategija C Strategija sinteze prstenova Ovo predavanje

  • Slides: 8
Download presentation
Generalna strategija C: Strategija sinteze prstenova Ovo predavanje treba da sakupi na jednom mestu

Generalna strategija C: Strategija sinteze prstenova Ovo predavanje treba da sakupi na jednom mestu sve ideje iz prethodnih predavanja o sintezi prstenova i da ih stavi u kontekst opšte sintetske strategije. Nisu neophodni veliki novi principi: koristićemo ista uputstva koja smo do sada pominjali, sa dodatkom jednog ili dva specijalna koja se tiču sinteze prstenova. Ciklizacija kao način kontrole selektivnosti Cilizacije se lako odvijaju. Na prethodnim predavanjima smo videli da je u velikom broju slučajeva nepotrebna kontrola ciklizacija jer su intramolekulske reakcije favorizovanije od intermolekulskih. Onda, ako je neophodno uvrstiti težak (loš) korak u sintezu, dobra je strategija učiniti taj korak ciklizacijom. Corey-u je bio potreban navedeni keton kao intermedijer u sintezi morskog alomona (alomon je hemijska supstanca koju oslobođa jedna vrsta, a koristi neka druga, npr. predator). Vezu a će biti lako nagraditi jer je para u odnosu na Me. O grupu, ali veza b će biti problematična jer je meta u odnosu na Me. O. Ako učinimo reakciju u kojoj se gradi veza b ciklizacijom, problem je rešen. Dakle, treba prvo diskonektovati vezu b. Diskonekcija kod račvanja ( • ) bi mogla da bude Michael-ov transform, uklanjajući bilo aromatični prsten ili i. Pr grupu, a dajući dva različita startna materijala. Obe nezasićene kiseline se lako mogu napraviti karbonilnim kondenzacijama, a sav polazni materijal (obe diskonekcije) je lako dostupan, pa su oba puta dobra. Nastavićemo sa supstituisanom cimetnom kiselinom: uobičajena α, β-diskonekcija daje aldehid koji se može sintetisati jednougljeničnom varijantom Friedel-Crafts-ove reakcije. Corey je odabrao Me 2 NCHO i POCl 3 kao reagense za +CHO sinton, i Knoevenagel-ov tip kontrole za kondenzaciju dobijenog aldehida do cimetne kiseline. Bakar-katalizovana Grignard-ova adicija na metil estar cimetne kiseline daje željenu regioselektivnost, a korak ciklizacije daje ciljni molekul kao što je predviđeno.

U retkim slučajevima neka diskonekcija je manje privlačna zato što je ciljni molekul cikličan.

U retkim slučajevima neka diskonekcija je manje privlačna zato što je ciljni molekul cikličan. Najčešće odlične α, β-diskonekcije mogu biti potpuno nekorisne ako je dvoguba veza zajednička za dva prstena, kao što je to u navedenom cikličnom ketonu. Mali prstenovi Obično je dobra strategija diskonektovati mali (tro- ili četvoročlani) prsten u nekom ranom stadijumu analize ili barem razmotriti kako je njegova sinteza ostvariva pre pisanje neke druge diskonekcije. Specijalne metode koje su potrebne za sintezu malih prstenova obično predstavljaju dominantni deo strategije. Navedeni keton poseduje tročlani prsten i još jednu, zaštićenu, keto funkciju. Diskonekcija tročlanog prstena je vođena dostupnošću odgovarajućeg diazoketona. Drugi sintetski intermedijer je očigledno proizvod Birch -ove redukcije. Redosled odvijanja koraka u sintezi treba da obezbedi zaštitu prvog ketona pre uvođenja drugog. U praksi proizvod Birch-ove redukcije se može direktno prevesti u potreban sintetski intermedijer. Pronalaženje reagensa za dati sinton Ako je neka diskonekcija neophodna iz strateških razloga, ona može da zahteva sinton za koji ne postoji reagens. Hemičar tada treba da osmisli novi reagens koji treba da odgovori na date potrebe ili da napusti datu strategiju. Navedeni keton se očigledno mora sintetisati fotohemijskom 2+2 cikloadicijom iz dva moguća prekursora jer je građenje četvoročlanog prstena najvažniji deo strategije. Orijentacija (regiohemija cikloadicije) jednog od prekursora je pogrešna, mada ovo ne mora da bude problem jer je u pitanju intramolekulska reakcija. Međutim, onaj sa povoljnom orijentacijom je sigurnija varijanta. Sledeća diskonekcija bi trebalo da bude a na spoju niza i prstena dajući navedene sintone. Prirodna polarnost cikloheksenona je pozitivna na tom položaju, pa pišemo da je drugi sinton nukleofilan (negativan). Grignard-ov reagens će odgovarati nukleofilnom sintonu, ali elektrofilni je teži problem. Ne možemo da iskoristimo konjugovani alkin, jer je troguba veza nemoguća u šestočlanom prstenu. Najrazumnija alternativa je uvesti odlazeću grupu (X) u taj položaj. Pretraga literature otkriva da je nav enoletar dostupan iz odgovarajućeg diketona, a ovaj iz aromatičnog jedinjenja. Ovo je možda nova hemija za vas, ali ne i za istraživače koji su je izveli - ovaj "novi" reagens je odradio svoj posao uzorno. Ciljni molekul je bio model za biosintezu izvesnog terpena.

Izazovniji primer ovog tipa je sinteza izomernog ketona, koji je takođe moguće dobiti 2+2

Izazovniji primer ovog tipa je sinteza izomernog ketona, koji je takođe moguće dobiti 2+2 cikloadicijom iz dva potencijalna polazna molekula. Ovoga puta oba polazna molekula imaju pogrešnu prirodnu polarnost, ali ovo opet ne mora da bude problem jer su obe reakcije intramolekulske. Postoji više načina da se sintetiše šestočlani prsten u odnosu na petočlani prsten, pa ćemo nastaviti dalje sa oni polaznim materijalom koji sadrži šestočlani prsten iako je i sinteza alternativnog materijala ostvariva. Ponovo, očigledna veza za diskonekciju je veza a, ali ovoga puta polarnost ni jednog od sintona, a ni priroda odgovarajućih reagenasa nije jasna. Halogenid koji je korišćen u sintezi prethodnog ciljnog molekula može da pruži kao nukleofilni (Grignard-ov) ili elektrofilni (halogenid) reagens za dati (alkenski) sinton, tako da moramo (možemo) da odaberemo polarnost na osnovu drugog (ketonskog) sintona. Prirodna polarnost konkretnog atoma je negativna, pa treba prvo da pokušamo da pronađemo odgovarajući nukleofilni reagens. Do sada nismo sreli takav reagens, niti je takav poznat iz literature, tako da je neophodno osmisliti novi. Aktivirajuća grupa bi mogla da se uvede na nukleofilni atom, ali to uklanja i proton, tako da treba pomeriti i dvogubu vezu. Dobijeni anjon počinje da liči na proizvod Birch-ove redukcije, a konverzija ketona u enoletar završava dizajn novog reagensa. Osmišljeni reagens bi se dobio iz odgovarajućeg salicilata, a regiohemija redukcije je korektna. Eksperimenti su pokazali da se slobodna kiselina može koristiti umesto metil-estra: reakciona smeša direktno dobijena Birch-ovom redukcijom je obrađena halogenidom (anjon dobijen redukcijom je uhvaćen supstitucijom, alkilovanjem), a proizvod hidrolizovan i dekarboksilovan rastvorom kiseline dajući prekursor za cikloadiciju. Ova nova metoda je dodata literaturi organske sinteze, koja je kasnije bila iskorišćena od strane Mandera u sintezi giberelinske kiseline.

Alternativne strategije Uvek treba naglasiti da su opšta strateška uputstva manje važna od konkretnog

Alternativne strategije Uvek treba naglasiti da su opšta strateška uputstva manje važna od konkretnog razmatranja datog ciljnog molekula (onog koje se tiče samo datog molekula). Slede dva primera kod kojih je tro- i petočlani prsten morao da bude diskonektovan tek posle diskonekcije šestočlanog prstena. Navedeni keton se čini kao da je jednostavni proizvod adicije karbena na odgovarajući nezasićeni keton. Nažalost, ovaj startni materijal je tautomer 1 -naftola i nije ga moguće napraviti. Alternativna strategija ostavlja tročlani prsten po strani i koristi Friedel-Crafts-ovu diskonekciju. Dobijeni sintetski intermedijer bi se lako sintetisao da nema α-CH 2 grupe jer bi bio proizvod adicije diazoestra na stiren. Možemo da iskoristimo proceduru za produživanje niza da bi od adukta stirena stigli do željenog sintetskog intermedijera. Raphael-u je bio potreban navedeni diketon u sintezi strigola – jedinjenje koje stimuliše klijanje parazitske biljke veštičije trave. Na osnovu prethodno navedene strategije trebalo bi da zadržimo šestočlani prsten i da diskonektujemo petočlani – Friedel-Crafts-ov pristup preko p-krezola se čini obećavajućim. Nažalost, orijentacija karbonilne i hidroksilne grupe je pogrešna: hidroksilna grupa kao jača aktivirajuća diktira da se karbonil veze orto u odnosu na nju. Reakcija p-krezola sa hloridom β-hloro-propanske kiseline, dakle, daje izomerni proizvod: već smo se susretali sa sličnim problemom.

Prema tome prvo treba diskonektovati šestočlani prsten. α, β-daje triketon sa dva 1, 4

Prema tome prvo treba diskonektovati šestočlani prsten. α, β-daje triketon sa dva 1, 4 -odnosa, a najbolja strategija predstavlja korišćenje acil-anjon ekvivalenta za centralnu karbonilnu grupu i diskonekcija koristeći dva Michael-ova transforma. Najbolji acil-anjon ekvivalent za ovu svrhu je nitrometan, čiji se anjon glatko prvo adira na metilvinilketon, a zatim na ciklopentenon. Nije potrebna kontrola reakcije jer je nitro-grupa dovoljno anjon-stabilizujuća (kao dve karbonilne). Nitro grupa je uklonjena uobičajeno pomoću Ti. Cl 3. Ciklizacija se nedvosmisleno odigrala jer se ne može nagraditi ni jedan drugi stabilni prsten. Policiklična jedinjenja Ova jedinjenja ne bi trebala da budu zastrašujuća- logična analiza vođena istim principima kao i do sada sa dodatnim ciljem - smanjivanje broja prstenova što je brže moguće. Ovo je nastavak pravila puta najvećeg smanjenja molekulske složenosti i obično podrazumeva raščlanjivanje blizu centra (sredine) molekula do fragmenata koji sadrže samo jedan prsten. Navedeni analog steroida je tetracikličan. Jedan prsten je aromatičan, pa ga možemo izbaciti iz razmatranja. Prva očigledna diskonekcija otvara prsten B – sredina od ostala tri prstena - pa je ta strategija dobra. Diskonekcija veze a bi raščlanila molekul na dva jednostavna plazna materijala, i srećom ovaj sintetski intermedijer je 1, 5 diketon sa Michael-ovim transformom koji diskonektuje baš vezu koju mi želimo.

Uobičajena α, β-diskonekcija nije mnogo produktivna jer sugeriše 1, 7 -dikarbonilni prekursor, ali starteški

Uobičajena α, β-diskonekcija nije mnogo produktivna jer sugeriše 1, 7 -dikarbonilni prekursor, ali starteški mnogo pogodnija prsten-niz diskonekcija je dobra ako posedujemo reagens za potrebni acil-anjon. Već smo se sreli sa sintezom ovog molekula u kojoj smo koristili acetilid kao acetil-anjon ekvivalent. Drugi polazni materijal ima odgovarajuću orijentaciju za Friedel-Crafts-ovu diskonekciju (za razliku od slične koju smo sreli u prethodnom problemu), a metoda koja koristi nezasićene kiseline je idealna za ovaj slučaj. Sinteza je jednostavnija od analize: dehidratacija alkohola i hidratacija trogube veze se odvijaju u jednom koraku, ciklizacija se odvija spontano, ali je krajnji prinos loš.

Logičan nastavak ove strategije, naročito važan za premošćena policiklična jedinjenja, je pristup "zajedničkog atoma".

Logičan nastavak ove strategije, naročito važan za premošćena policiklična jedinjenja, je pristup "zajedničkog atoma". Atomi koji su zajednički za dva ili više prstenova (zajednički atomi) su označeni: diskonekcija veza ovih atoma mora neizostavno da smanji broj prstenova. Navedeni premošćeni keton je korišćen u sintezi juvabiona. Zajednički atomi su označeni sa • i diskonekcija bilo koje od veza sa jednim od ovih atoma daje startni materijal sa samo jednim prstenom. Diskonekcije sa najviše hemijskog smisla su one između funkcionalnih grupa ( a i b) sa sintonima čija je polarnost odabrana na osnovu prirodne polarnosti karbonilne grupe. Simetrija favorizuje put b jer je odgovarajući alil-anjon simetričan, a navedeni alken bi trebalo da ciklizuje do našeg ciljnog molekula. Građenje dvogube veze je nedvosmisleno jer se H + ne može eliminisati iz čvora. Potreban sintetski intermedijer bi bio Diels-Alder-ov adukt ako bi ukonili jednu CH 2 pomoću strategije za skraćivanje niza. Orijentacija Diels. Alder-ove reakcije je para i stoga ispravna. Sinteza je izvedena korišćenjem cijanidne metode za produženje niza umesto Arndt-Eistert-ove procedure. Ciklizacija dobijenog sintetskog intermedijera do ciljnog molekula je ostvarena zagrevanjem kiseline sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline.

Spektakularni primer uspeha ove strategije je sinteza bulvalena, jedinjenja koje je sposobno da podlegne

Spektakularni primer uspeha ove strategije je sinteza bulvalena, jedinjenja koje je sposobno da podlegne veoma velikom broju [3, 3] sigmatropnih premeštanja. Tri od četiri zajednička atoma ( • ) su deo tročlanog prstena: diskonekcija jedne zajedničke veze (veze između dva zajednička atoma) daje biciklični sistem, ali istovremena diskonekcija dve zajedničke veze daje prekursor koji ima samo jedan prsten. Ne postoji hemija koja bi odgovarala ovim diskonekcijama, ali preliminarne FGI do jednog od dva potencijalna ketona se čine obećavajućim jer možemo da sintetišeno αketo karbene iz diazometana. Pošto bilo koji od intermedijernih ketona se može dalje iskoristiti u sintezi, preliminarna karbenska diskonekcija do navednog ketona sa jednim ugljenikom manje dozvoljava jednoznačnu diskonekciju zajedničkih veza do monocikličnog prekursora. Navedeni diazoketon će biti izvor karbena, a ovaj se može sintetisati na uobičajen način iz odgovarajuće kiseline. Još jedna karbenska diskonekcija otkriva da se potrebna kiselina može sintetisati iz benzena i diazoestra. Ova sinteza je sekvenca karbenskih reakcija sa nekoliko FGI. Prilikom ekspanzije prstena ketona tročlani prsten je bolje migrirao.