GEBELK VE ENDOKRN SSTEM n n Prof Dr
GEBELİK VE ENDOKRİN SİSTEM n n Prof. Dr. M. Sait Gönen Endokrinoloji ve Metabolizma Hast. Bilim Dalı
GEBELİK VE ENDOKRİN n n n Gebelikte fetal ve plasental kaynaklı protein ve steroid hormonlar, annenin dolaşımında birçok endokrin organın fonksiyonlarını etkiler. Klinik ve laboratuar olarak gebelik, hipertiroidizm, Cushing hastalığı, hipofiz adenomu, Diyabetes Mellitus ve polikistik over sendromunu taklit edebilir. Tiroidde büyüme, artmış kardiyak output, periferal vazodilatasyon hipertiroidide de vardır.
n n n Gebelikteki adaptif değişiklikler bazen yetersiz kalır. Bazen gebelikle ilişkili olarak gestasyonel diyabet, hipertansif hastalıklar ortaya çıkabilir. Fertil kadında mensin 12 -16. günü ovulasyon olur. 48 saat boyunca fertilizasyon için gerekli şartlar hazırdır. İlişkiyi takip eden 24 saat spermin ovuma ulaşması için en uygun zamandır. Embriyonun (blastokist) uterusa invazyonu, fertilizasyonu takiben 8 -10. günlerdedir. İmplantasyondan 24 saat sonra h. CG maternal serumda ölçülebilir.
Corpus luteumdan üretilen hormonlar n Progesteron n 17 - hidroksi progesteron n Östradiol n Relaksin n h. CG
Ekzojen progesteron abortusu önlemede kullanılır. 7. haftadan itibaren plasenta kaynaklı progesteron devreye girer. 17 - hidroksi progesteron ise plasentada üretilmez, corpus luteumun fonksiyonunu gösterir.
n n n İlk trimestırdan sonra fetal endokrin sistemin gelişimi ile artık hormonal fonksiyonlardan fetalplasental ünite beraber sorumludur. Trofoblastlar endometriyuma invaze olduktan sonra 2 tabakaya ayrılır. Plasentada, steroid ve polipeptid hormonların üretimi asıl olarak sinsityotrofoblastlar tarafından yapılır. Decidua ise gebelikteki endometriyumdur. Decidua hücrelerinden PRL, relaksin, IGF-1 ve değişik parakrin faktörler salgılanır.
h. CG n n Plasentanın ilk ölçülebilir hormonu h. CG Glikoprotein yapısında Hipofizden salınan glikoprotein yapıdaki hormonlara yapıca benzer, alfa subünitleri TSH, FSH, LH ile ortaktır. Gestasyonel trofoblastik neoplaziler (mol hidatiform, koryokarsinom) tarafından da üretilir. (tanı ve takip belirteci)
Gebeliğe Maternal Adaptasyon n Fetal-plasental üniteden salınan polipeptid ve steroid hormonlar vasıtasıyla anneye ait organ ve sistemlerde bazı değişiklikler ortaya çıkar. Bu değişim bazen gerçek fizyolojik değişim olmasına rağmen bazen de artmış bağlayıcı protein, albumin değerinde düşme, artmış glomeruler filtrasyon, azalmış hepatik klirens, artmış plasental klirensten de kaynaklanabilir.
Maternal Hipofiz Annenin hipofiz hormonları gebelikten az etkilenir Yüksek plazma östrojenlerine bağlı olarak, laktotroplarda hiperplazi, hipofiz glandında yaklaşık 1/3 kadar büyüme olur.
Maternal Hipofiz n PRL gebelik esnasında giderek artar, doğumda pik yapar. Doğumdan sonra süt vermeyen kadınlarda 3 ayda normal seviyelerine döner. PRL yüksek serum konsantrasyonlarına rağmen pulsatil salınım, gece ve yiyeceklere bağlı artış gösterir n ACTH, TSH sekresyonu değişmez. n Serum FSH ve LH ölçülebilir alt limitlerdedir ve Gn. RH uyarımına cevap vermezler. n GH gebe olmayanlara göre önemli farlılık göstermez, fakat hipofizin provakatif testlere cevabı belirgin değişir. Erken dönemde hipoglisemi ve arginin infüzyonuna cevap artarken, daha sonra azalır.
n n Gebelikte hipofizektomi ya da gebelik öncesi hipofizektomi durumunda, ovulasyonun indüksiyonu ve uygun replasman tedavisi ile gebeliğin devamı mümkündür. Primer pituiter hiperfonksiyonda fetüs etkilenmez.
Maternal Tiroid n n Tiroidde ilk trimestırda genelde hafif büyüme olur Tiroid I uptake gebelikte kontrendikedir, yapılırsa tutulum artmıştır Östrojenin etkisi ile tiroid hormon bağlayıcı globulin ve total T 4 artmıştır, serbest T 4, T 3, TSH normaldir. Erken dönemde h. CG artışına bağlı geçici biyokimyasal hipertiroidizm görülür
Maternal Paratiroid n n n Serum PTH düzeyi artar Paratiroid bezde hiperplazi Serum kalsiyum seviyesi, hipoalbuminemiye bağlı 28 -32. haftalarda en düşük seviyeleri görür.
Maternal Pankreas n n n n Adacık boyutlarında artış, beta hücrelerinde hiperplazi İlk trimestırda insülin seviyeleri düşüktür veya değişmez, 2. trimestırda artar İnsülinin periferik metabolik etkilerine rezistans ve hiperinsülinemi Glukagon salınımı genelde stimulusa sekonder olur ve glukoz alımı ile baskılanır İnsülin plasentayı geçemez Yemeğe bağlı pik insülin sekresyon cevabı hızlanmıştır, glukoz tolerans eğrileri değişir Açlık glukoz seviyeleri düşük-normaldir.
Maternal Adrenal Korteks Glukokortikoitler n n n 3. trimestırda total plazma kortizolü, gebe olmayana göre 3 kat artar. Kortizol bağlayıcı globulin artar Kortizolün karaciğerde katabolizması azalır Diürnal ritim devam eder Serbest kortizolün yüksekliği, gebelikte insülin rezistansı ve striaların olası nedeni olmasına rağmen, yüksek progesteron seviyeleri glukokortikoidlerin etkilerini antagonize ettiği için hiperkortizolizmin çoğu belirtisi yoktur.
Maternal Adrenal Korteks Mineralokortikoitler ve Renin-Anjiyotensin Sistemi n n n Serum aldosteron, renin, anjiyotensin seviyeleri artar, buna rağmen hiperaldosteronizmin çok az belirtisi vardır. Progesteron distal renal tübülde mineralokortikoitlerin etkili bir yarışmalı inhibitörüdür. Preeklempsi de ise aldosteron, renin, anjiyotensin seviyeleri değişmemiş ya da düşüktür.
Maternal Adrenal Korteks Androjenler n n Maternal androjen üretimi hafif artar Anne dolaşımındaki androjenler, trofoblastların aromataz aktivitesi sebebiyle fetüse önemli oranda geçemez. Ancak gebeliğin erken dönemlerinde, bazen aromataz aktivitesinin yetersiz olmasına bağlı fetüste virilizasyon olabilir.
Fetal Endokrinoloji Hipofiz n Fetal ön hipofiz hücreleri 8 -10. haftada gelişir, 12. haftada da hormonlar erişkindeki formda elde edilebilir haldedir. Ancak 20. haftaya kadar önemli bir etkileri yoktur. n Benzer şekilde hipotalamik hormonlarda 8 -10. haftada mevcuttur. n GH eksikliğinde normal gelişme yine de olur n İlk trimestırda gonad ve adrenallerin gelişimi fetal hipofizin değil h. CG etkisindedir. Ancak sonraki dönemde gonadların farklılaşması ve dış genital organların gelişiminde esas rolü fetal gonadotropinler oynar.
Fetal Endokrinoloji Hipofiz n n n ACTH ikinci trimestırda önemli derecede artar, adrenallerin diferansiyasyonundan sorumludur. Fetal PRL sekresyonu 20. haftadan sonra artar, fonksiyonu bilinmemektedir. Vazopresin ve oksitosin, 12 -18 haftalarda fetal arka hipofizde gösterilebilir. Doğumda umblikal arterdeki oksitosin, umblikal vendekine göre yüksektir, bu doğumun başlaması ve devamında etkisi olabileceğini gösterir.
Fetal Endokrinoloji Tiroid n n Tiroid bezi, ölçülebilir TSH yokluğunda gelişir. 12. haftada tiroidin hormon sentez etme kapasitesi vardır. 2. trimestır boyunca TRH, TSH, serbest T 4 artar, “feedback” mekanizmasının olgunlaşmasıyla 20. haftalarda TSH plato çizer. Son trimestıra kadar fetal T 3 ve “reverse” T 3 ölçülebilir düzeylerde değildir. Fizyolojik konsantrasyonlarda tiroid hormonlarının plasentadan geçişi çok azdır. PTU gibi guatrojenik ajanlar ise plasentayı geçip fetal hipotiroidizme neden olabilir. Fetal tiroid hormonlarının somatik büyümede rolü çok önemlidir.
Fetal Endokrinoloji Paratiroid n n İlk trimestırın sonlarında fetal paratiroid bez PTH sentez yeteneğini kazanmıştır. Fetüsteki kemik formasyonu için plasentadan fetüse sürekli kalsiyum geçişine bağlı olarak fetüs, nispeten hiperkalsemiktir. Bu, PTH sekresyonunu suprese eder, serum seviyesi umblikal kord kanında düşük ya da tespit edilemez seviyededir. Fetal serum kalsitonini, kemik büyüme-gelişmesini artıracak şekilde yüksektir. Fetal vitamin D seviyesi, maternal seviyeyi yansıtır, fakat fetüsün kalsiyum metabolizmasında önemi açık değildir.
Fetal Endokrinoloji Adrenal Korteks n n n Fetal adrenal bez, anatomik ve fonksiyonel olarak erişkinden ayrılır. 4. haftada korteks, 8. haftalarda da iç tabakalarda steroidojenik aktivite saptanabilir. 20 haftada korteks kitlesi artmıştır. İç fetal tabaka, fetal hayatta steroidlerin büyük kısmının üretiminden sorumludur ve adrenal kitlenin % 80’ini oluşturur. 2. trimestırda iç tabaka büyümeye devam eder, dış tabaka nispeten daha az diferansiyedir. Fetal adrenal korteks, plasentada östrojen yapımı için prekürsörlerin salgılanmasında, eylemi başlatan ve fetüsün akciğerlerinin olgunlaşmasını etkileyen olaylarda rol alır.
Fetal Endokrinoloji Gonadlar n n n Testis yapısal olarak 6. haftada belirir. Sertoli hücre diferansiyasyonu 8. haftada olur. Y kromozomu üzerindeki SRY (cinsiyeti tayin eden bölge) geni, Sertoli hücrelerinin diferansiyasyonundan sorumludur, bu hücrelerden de Müllerian İnhibitör Faktör salınır. Embriyonik androjen üretimi, gelişen Leydig hücrelerinden 10. haftada başlar. Bu, plasental h. CG piki ile eş zamanlıdır. Dihidrotestosteron dış genital yapıların gelişiminden sorumludur Fetal over fonksiyonları pek bilinmemektedir. Overler 7 -8. haftada belirir. 20. haftalarda, gonadotropin piki ile eş zamanlı, over teka öncül hücrelerinden hormon sentezi, oogonia mitozu başlar. Ancak dişi fetüste overyan steroid hormonlarının, dış genitallerin fenotipik gelişiminde pek fazla etkisi yoktur.
Doğum Endokrinolojisi -1 n Doğum eylemi 3 fazda incelenir n n n 1. faz: miyometriyum oksitosin reseptörlerinde sayıca artış, miyometriyal hücreler arasındaki “gapjunction”lar sayı ve büyüklük olarak artar, servikste yumuşama ve incelme olur 2. faz: aktif eylemin olduğu faz. Koordine ve güçlü miyometriyal kontraksiyonlar olur. Bu fazın sonunda bebek ve plasenta doğmuştur. 3. faz: uterin kasılma ve hemostazın sağlanması.
Doğum Endokrinolojisi -2 İnsanlarda eylemin başlangıcında progesteronda düşüş görülmez, miyometriyumda progesteron bağlanma kapasitesinde meydana gelen düşme fonksiyonel olarak progesteron çekilmesine neden olur. n n Dışardan verilen yüksek miktarlardaki prostaglandin E 2 ve F 2, gebeliğin hangi döneminde olursa olsun uterin kontraksiyonlara yol açar. Prostaglandin sentaz inhibitörleri de gebeliğin uzamasına neden olur. Oksitosinin doğumdaki rolü ise faz 2 ve faz 3 de belirgindir.
Gebelikte Hipofiz Hastalıkları-1 n Üretken dönemdeki kadınlarda ön hipofizde mikroadenomlar nadir değildir. Çoğu nonfonksiyone ve asemptomatiktir. Hipofiz mikroadenomlarında en sık belirti, amenore ve beraberinde galaktoredir. Geçmişte bu tür hastalarda nadiren gebelik meydana gelmekteydi ancak günümüzde klomifen, rekombinant gonadotropin, h. CG, bromokriptin kullanımı ile daha çok görülmektedir.
Gebelikte Hipofiz Hastalıkları-2 n Ovulasyon öncesi bakılan PRL seviyelerindeki ılımlı yükseklik, akromegalide % 25 oranında hiperprolaktinemi görüldüğü için, IGF-1 ölçmeyi gerektirir. Eğer IGF-1 yüksekse sella MR görüntüleme yapılmalıdır. n Sekonder amenorede hipofiz adenomu % 10 n Amenore + galaktore de ise %20 -50
Gebelikte Hipofiz Hastalıkları-3 n n n Hipofiz adenomlu hastada, gebeliğe etkisi adenomun boyutuna bağlıdır. Mikroadenomlarda progresif görme alanı defekti gelişme riski % 1 den azdır. Makroadenomlarda ise bu oranlar % 20 leri bulur. Prolaktinomalar klinik olarak takip edilir. Bitemporal hemianopsi, kör noktalarda büyüme gibi değişikliklerin hemen hepsi doğum sonrası düzelir. Hızlı progresif görme kaybı dışında hipofiz adenomlarında agresif tedavi endike değildir. Lenfositik adenohipofizit ise, genellikle geç gebelik döneminde ya da puerperal dönemde ortaya çıkan hipofizin anlaşılmaz otoimmün inflamasyonudur. Tedavisinde steroid tedavisi ile konservatif kalmak bazen yeterlidir, ancak postpartum dönemde hipofizer yetmezlik açısından uyanık olmak gerekir.
Gebelikte Hipofiz Hastalıkları Takip ve Tedavi n n Tanı anında ve sonra her ay oftalmolojik değerlendirme, görme alanı ölçümü yapılmalı. Görme alanı bozukluğu minimal ise gebeliğin terme ulaşmasına izin verilir. Belirtiler progresif olarak ciddileşiyorsa ve fetüs matür ise doğum indüklenir. Belirtiler ciddi fakat fetüs immatür ise, adenomun transsfenoidal rezeksiyonu ya da bromokriptin ile medikal tedavi yapılabilir. Bromokriptin fetal ve maternal PRL sekresyonunu inhibe ettiği halde decidual PRL sekresyonunu etkilemez. Teratojenik değildir, fetüse bildirilmiş yan tesiri yoktur. Çoğu vakada cerrahiye tercih edilir. Kabergolin ile ilgili veriler henüz yeterli değildir. Radyoterapi gebelikte kullanılmaz.
Gebelikte Hipofiz Hastalıkları Takip ve Tedavi n n Gebelikte hipofizer adenoma sebebiyle obstetrik komplikasyon ve fetal tehlike artmaz. Tedavi gerektiren tümörlerde agresif tedavilere bağlı prematürite oranı artar. Gebelik sonrasında ciddi semptomlar hızlı iyileşme gösterir, tedavisiz bırakılan tümörlerde kalıcı sekel % 4 den azdır. Bazı vakalarda PRL seviyesi normalleşir ya da düşer. Tedaviye doğumdan 4 -6 hafta sonra yapılan görüntüleme ve değerlendirme ile karar verilir. Süt vermeye kontrendikasyon oluşturmaz.
Sheehan Sendromu n n Postpartum hipofiz nekrozu, obstetrik hemorajinin neden olduğu ciddi dolaşım kollapsı tarafından tetiklenir. Teorik olarak ciddi hipotansiyon büyümüş hipofizde, iskemiye neden olur. Arka hipofiz genellikle korunur, ve sıklıkla kliniğin bir parçası olan süt gelmemesi PRL üretimindeki hasara bağlıdır. Aksiller ve pubik kıllanmada azalma sık bir bulgudur. Hipotiroidizm ve hipokortizolizm tabloda yer alır.
Gebelik ve Hipertansiyon-1 n n n Kronik HT: gebelik öncesi tanı konan ya da gebeliğin ilk 20 haftasında tanı almıştır. Gestasyonel HT: gebeliğin 20 haftasından sonra başlayan HT. Gestasyonel HT eğer proteinüri, yaygın ödem ile beraberse PREEKLEMPSİ İlave epileptik nöbet varsa da tabloya EKLEMPSİ denir. Preeklempsi insidansı % 7. İlk gebelik, 18 yaş altı veya 35 yaş üstü gebelik, ikiz gebelik, diyabet, hidramnios, obezite ve hipertansiyon yüksek risk işaretleridir.
Gebelik ve Hipertansiyon-2 n n Preeklempsi genelde 32. haftadan sonra ve sıklıkla da doğumda görülür. Eğer 1. veya 2. trimestırda HT ortaya çıkıyorsa trofoblastik hastalıklar veya altta yatan lupus nefriti gibi başka bir hastalığın akut alevlenmesi düşünülmelidir. Bazen de HT, doğumu takip eden 24 saat içinde ortaya çıkar. Kr HT ya da preeklempsi ile komplike gebeliklerde normal gebelerin aksine reninanjiyotensin aldosteron sisteminde artış olmaz.
Gebelik ve Hipertansiyon Kronik HT tedavisi n n n Diyastolik kan basıncı < 100 mm. Hg ise tedavi başlama, tedavi alıyorsa devam et. Propranolol alıyorsa daha spesifik beta 1 antagonistlere (metoprolol, atenolol) geç. Gangliyon blokerleri, tiazid diüretikleri, ACEİ tercih edilmez. Diyastolik kan basıncı > 100 mm. Hg ise tedavi gereklidir. Başlangıç tedavisi 250 mg metildopa yatarken şeklinde olmalı, gerekirse dozu artırılıp günde iki kez verilebilir, yanına hidralazin eklenebilir, hidralazini tolere edemezse prazosin tercih edilir. Gebeliğin herhangi bir sürecinde akselere HT ile karşılaşılırsa yatak istirahati, gerekirse İV hidralazin verilir. Diyastolik kan basıncı kısa sürede 110 mm. Hg ya düşürülemezse, gebeliğin yaşına bakmadan doğum yaptırılmalıdır.
Preeklempsi-Eklempsi n n n Sistolik > 140 mm. Hg veya diyastolik > 90 mm. Hg + proteinüri > 300 mg/gün Belirtiler: baş ağrısı, görmede bozukluk, epigastrik ağrı Eklempsi hafif kan basıncı yüksekliğinde bile olabilen, % 10 lara varan maternal mortalite ile sonlanan bir durumdur. Ölüm sıklıkla serebral hemoraji, böbrek yetmezliği, dissemine intravasküler koagülasyon, akut akciğer ödemi, karaciğer yetmezliğine bağlıdır. Preeklempside kesin tedavi doğumdur.
n n 32 -36. haftalarda proteinüri ile beraber kan basıncında hafif artış varsa yatak istirahati, tercihen sol yan üzerine yatış, sıklıkla diürezi sağlayıp hastalığın progresyonunu kontrol ederek fetüsün gelişimi için zaman kazandırır. Eğer doğum başlar ya da indüksiyon yapılırsa, epileptik nöbetleri engellemek için parenteral magnezyum sülfat verilir ve doğumdan sonra da 24 saat devam edilir. Orta derecede HT, antihipertansif ajan kullanımını gerektirir. Hidralazin, diyastolik kan basıncı 100 mm. Hg ya düşene dek, 20 dk aralarla İV 5 mg kullanılır. Eğer yeterli olmazsa labetolol, nifedipin nadiren gerekir.
Gebelikte Hipertiroidizm n n n n n Gebelikte gerçek hipertiroidizm 1 -2/1000 Genellikle graves Artmış preterm eylem ve erken abortus riski vardır. Gravesde, plasentayı geçen TSH resptör antikorları fetüste guatr ve geçici neonatal hipertiroidizm yapabilir Radyoaktif iyot kontendike. İyot tedavisi büyük fetal guatra neden olabilir, tiroid cerrahisi öncesi tiroid krizini önleme dışında kontrendike. Tüm antitiroid ilaçlar plasentayı geçer. Buna rağmen PTU 300 mg/gün veya daha düşük dozlarda güvenli. Propranolol fetal bradikardi, büyümenin kısıtlanması, preterm eylem, neonatal resipratuar depresyon yapabilir. Preterm eylem riski dışında 2. trimestırda tiroidektomi güvenlidir.
Gebelikte Hipotiroidizm n n n Tedavisiz kadınlar oligo ovulatuar olduğu için gebelikte sık değil. Maternal ve fetal tiroid durumu arasında korelasyon zayıftır (hipotiroid anne, ötiroid fetüs). İyot eksikliği bölgelerinde ise korelasyon güçlü. Endemik guatr bölgelerinde diyete iyot desteği kretenizmi önlemede çok önemli.
- Slides: 38