GCA Jttecellsarterit diagnos behandling Karolina Larsson verlkare Med

GCA, Jättecellsarterit diagnos & behandling Karolina Larsson Överläkare, Med Dr Reumatologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg 180425

GCA - Kärlinflammation • Huvudvärk • Skalpömhet • Tuggclaudicatio • Ömhet temporalartär • Synpåverkan/blindhet • Neurologiska symtom • PMR • Systemiska symtom – feber mm

Epidemiologi • Vanligaste vaskulitsjukdomen • Ca 20 nya fall/ 100 000/ år • Drabbar äldre >50 år • Skandinavien – Norge • Minnesota • Nordisk härkomst • HLA DR* 4

Patogenes • Kvinnor drabbas 2 -4 ggr oftare • Östrogen skyddar • Duhaut et al. Graviditet skyddar. • Larsson et al. Pilot 49 pat i Gbg: riskfaktorer rökning, amning, lågt BMI och tidig menopaus

Patogenes – INFEKTION? Väl studerat – statistiskt samband • Specifikt agens aldrig påvisat • Serologi, PCR • Många olika typer av infektioner studerade: adenovirus, RS-virus, parainfluenzae typ 1, parvovirus B 19, Mycoplasma pneumoniae, Clamydia Pneumoniae • Prevalence and distribution of VZV in temporal arteries of patients with GCA. Gilden et al. Neurology 2015. Obj: VZV-infection may trigger the inflam cascade that characterizes GCA. Methods: Immunohistochemistry, PCR • Results: 61/82 (74%) GCA-pos TA compared to 1/13 (8%) normal TAs.

Fallet Birgitta • Tidigare frisk 60 -årig lärarinna • Kontakt m optiker pga diffus smärta bakom ögonen • Tillkomst av trötthet, huvudvärk, hårömhet • Feber 39 grader • Stumhet i svalg • VC : Viros

Fallet Birgitta • Efter några dagar söker hon akut • Intensiv huvudvärk, svårt att tugga, tala och svälja • SR 120 • Status: ömmar i hårbotten, lätt uppdrivna och ömma temporalartärer • Temporalisbiopsi: typisk bild

Temporalisbiopsi • Får aldrig fördröja behandling! • 2 - 3 mm lång • inom 14 dagar • Transmural inflammation

Temporalisbiopsi • Inom 14 dagar • Får aldrig försena behandling • Palpera • Helst 3 cm • Negativ biopsi utesluter ej diagnosen

Bilddiagnostik • Ultraljud • MR-angiografi • PET-CT

Forts Birgitta • Behandling insattes: 40 mg Prednisolon – snabb regress av symtom • SR normal efter 10 dagar • Efter 7 månader underhållsbehandling 5 mg Prednisolon • Efter 26 månader kunde beh avslutas • Välmående patient, SR 16 • Pat hör av sig efter 3 månader…

Forts Birgitta • Känner sig trött och hängig. Dålig aptit, viktnedgång • GI-utredning utfaller ua • SR 69 • Återfår Prednisolon 15 mg. God effekt. SR 21 • 41 månader efter debut avslutas beh utan recidiv

Kommentarer fallet Birgitta • Diffusa symtom vid debut förenliga med engagemang v carotis externa hos patient i övre medelåldern med hög SR bör föranleda misstanke om GCA • Diagnos hade (möjligen) kunnat ställas tidigare – redan vid första VCbesöket (? )

Kommentarer fallet Birgitta • Typiskt fall av GCA (TA) • Recidiv vanligt vid reducerad kortisondos eller utsättning • Generös uppföljning ytterligare ett år efter avslutad beh

ACR kriterier 1990 • Ny huvudvärk • Ålder > 50 år • SR > 50 mm • Ömhet temporalartär • Positiv Temporalbiopsi • 3/5 krävs för diagnos • Sensitivitet 94% Specificitet 91%

Förslag utvidgade klassifikationskriterier F Dejaco et al; Rheumatology 2017; 56: 506 -515 1. Ålder vid sjukdomsdebut > 50 2. Något av följande: Nytillkommen huvudvärk av ny typ och lokalisation, synsymtom, synförlust, PMR, konstitutionella symtom, käk och/eller tungclaudicatio 3. Palpationsömhet eller minskad puls över temporalartären och/eller extra-kraniella artärer 4. SR> 50 mm/h och /eller CRP > 10 mg/L 5. Positiv artärbiopsi (granulomatös arterit med mononukleära celler, jätteceller) och/eller bilddiagnostikfynd vid Ultraljud, MR och/eller 18 -f -FDG-PET.

Behandling • Golden standard • KORTISON (prednisolon 1 mg/kg, Solu. Medrol gramdoser x 3) • Risker – benskörhet, diabetes, psykisk påverkan mm • Långtidsbeh, 2 år - livslångt

Alternativ? • Kortisonsparare • Slow time release prednisone • Methotrexate • Sandimmun • Imurel • Arava • Lodotra • Endos -tas på kvällen • Lägre doser accepteras • Ingen påtaglig effekt i studier

TNF blockad • Infliximab vid GCA • 44 pat 2003 -2005 • dos 5 mg/kg el placebo vecka 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38 och 46 • Ann Intern Med 2007 May 1: 146(9)621 -30 • • Etanercept Early course of PMR Pilot 40 pat 2007 -2009, Danmark Arthritis Res Ther 2010, 12(15)R 176

TNF ej avsedd effekt • Ann Rheum Dis. 2014 Dec; 73(12): 2074 -81 • Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. • Seror R 1, Baron G 2, Hachulla E 3, Debandt M 4, Larroche C 5, Puéchal X 6, Maurier F 7, de Wazieres B 8, Quéméneur T 9, Ravaud P 2, Mariette X 1. • Abstract • OBJECTIVES: • To evaluate the effect of adding a 10 -week treatment of adalimumab to a standardised treatment with corticosteroids on the ability to taper more rapidly corticosteroid doses in patients with newly diagnosed giant cell arteritis (GCA). • METHODS: • Patients included in this double-blind, multicentre controlled trial were randomly assigned to receive a 10 -week subcutaneous treatment of adalimumab 40 mg every other week or placebo in addition to a standard prednisone regimen (starting dose 0. 7 mg/kg per day). The primary endpoint was the percentage of patients in remission on less than 0. 1 mg/kg of prednisone at week 26. Analysis was performed by intention to treat (ITT). • RESULTS: • Among the 70 patients enrolled (adalimumab, n=34; placebo, n=36), 10 patients did not receive the scheduled treatment, seven in the adalimumab and three in the placebo group. By ITT, the number of patients achieving the primary endpoint was 20 (58. 9%) and 18 (50. 0%) in the adalimumab and placebo arm, respectively (p=0. 46). The decrease in prednisone dose and the proportion of patients who were relapse free did not differ between the two groups. Serious adverse events occurred in five (14. 7%) patients on adalimumab and 17 (47. 2%) on placebo, including serious infections in three patients on adalimumab and five on placebo. Two patients died in the placebo arm (septic shock and cancer) and one in the adalimumab group (pneumonia). • CONCLUSIONS: • In patients with newly diagnosed GCA, adding a 10 -week treatment of adalimumab to prednisone did not increase the number of patients in remission on less than 0. 1 mg/kg of corticosteroids at 6 months.

TNF blockerare: ingen effekt • Published online 2011 Apr 6. doi: 10. 1186/ar 3269 • Arthritis Res Ther. 2011; 13(2): 403. • Response to 'Effect of etanercept in polymyalgia rheumatica: a randomized controlled trial' • Pippa Watson 1 and Hill Gaston 1 • Två patienter utvecklade PMR resp GCA under pågående TNF-beh.

T cellsreglering- CTLA 4 • ABSTRACT NUMBER: 9 L ACR 2015 • A Randomized Double-Blind Trial of Abatacept and Glucocorticoids for the Treatment of Giant Cell Arteritis • Carol A. Langford et al • 49 pat m GCA • 41 patienter fick beh m sedvanligt • kortison och abatacept i 12 veckor. • Man såg inga ökade side-effects • men minskat behov av kortison, • inga recidiv

IL 6 blockad • Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL 6 blockade. Seitz et al. Swiss med Wkly, 2011. Jan 17; 141 • 5 GCA 2 Takayashu • Infusion 1 g/v första månaden därefter 1 g/månad • MR-angio månad 1 och 3 • God och snabb effekt på GCA: SR/CRP, MR, minskat steroidbehov

IL 6 blockad • Anti IL 6 receptor therapy as rescue treatment for GCA Beyer et al. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1874 -5 • 3 GCA pat m refraktär sjd. Beh m Prednisolon 30 mg dgl el mer trots MTX, MMF, AZA • Tocilizumab i sex månader: minskad kortisondos till 7, 5 mg Pred dgl utan flare • PET CT efter 24 v normaliserades i 2/3 fall

IL 6 blockad • Tocilizumab. A novel therapy for patients with Large Vessel Vasculitis (LVV). Salvarini et al, Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 151 -6 • 4 pat m storkärlsvaskulit. 2 GCA och 2 Takayashu arterit. Refraktär sjd trots beh m kortison, MTX och etanercept • 6 mån beh m Tocilizumab 8 mg/kg/ 4: e v –klar klinisk förbättring och CRP sjönk markant • PET CT verifierade minskad inflammation hos 4/4 • Flare efter 5 månader (u pågående beh m MTX 15 mg/v och Prednisolon 2, 5 mg/d) • Konklusion: Säker, vältolererad och effektiv beh

IL 6 blockad • Tocilizumab in GCA, Multicenter open-labeled study of 22 pat. • Loricera J et al. Semin Arthritis Rheum. 2015 Jun; 44(6): 717 -23 • MÅL: att undersöka effekten av TCZ hos pat m refraktär GCA och/eller oacceptabla bieffekter av kortison-beh. • 22 patienter 69+/-8 år gamla • 19/22 hade provat konv immunosuppressiva o/e biologiska lkm • 19/22 fick snabb och klinisk förbättring på TCZ-beh • Efter 9 månader: CRP sjönk fr 19 (12 -54) -2 (1 -9) mg/L p<0. 001 • SR sjönk fr 44 (20 -81) till 12 (2 -20) mm p=0. 001 • Mediandosen Prednisolon minskades fr 18, 75 mg/d (10 -45) till 5 mg/d (2, 5 -10) p<0. 0001

Svea 71 år • Söker med 2 veckors anamnes på värk i nacke, axlar, höfter. • feber 38, 2 gr • CRP 140 • Diagnos PMR • Beh Prednisolon 15 mg – prompt god effekt

Polymyalgia Rheumatica • Hur vanlig? Skattad prevalens 52, 5/100 000 i USA (Kv 61, 7, män 39, 9) • Undertryckt form av GCA • Subklinisk vaskulit • Betydligt vanligare än GCA. Overlap • Ca 15 -20 % av PMR-pat har även GCA • Ca 50 % av GCA-pat har PMR-symtom

PMR- Provisional Criteria EULAR/ACR Das. Gupta et al Arthtitis Rheum 2012; 64: 943 -954 • Ålder > 50 år • Bilateral skuldervärk • Förhöjd SR o/e CRP • Alla tre kriterier obligata • Scoring algorithm –MS > 45 min, höftsmärta, neg RF el ACPA, Ultraljud

Forts Svea 71 år • 2 månader senare tillkomst av huvudvärk, ”knölar i pannan” och feber • 38, 9 gr • Status: svullna och ömma temporalartärer ffa vä sida • T-biopsi: arteritbild • Beh: ökad dos kortison till 40 mg Prednisolon

Forts Svea 71 år • Telefonkontakt 4 dagar senare: blixtfenomen vänster öga sedan ett dygn. Intakt syn. • Uppmanad att söka akut (30 min bilresa) • På vägen in ”drogs gardinen ner”. Allt blev svart för vä öga • Akut ögonkonsult: Fullgod syn hö, vä endast handrörelser. Svullen och röd papill • Behandling?

Forts Svea 71 år • Solu. Medrol puls 1000 mg/d i tre dagar, tillägg Plavix • Efter tre dygn peroralt kortison: • T Prednisolon 80 mg x 1 • Förlopp: Normaliserad syn efter första Solu. Medroldos • Ögonkonslut en v senare: normalt ögonstatus bilat!

Fort Svea 71 år • 10 månader senare: underhållsdos >Prednisolon 5 mg dagl + Plavix • Under nedtrappning av kortsion 2 återfall av PMR-symtom och lättare SR-stegring. Snabb symtom- och SR-regress av ökad dos kortison • Inga återfall av kraniella symtom • Efter tre år avslutades kortisonbehandlingen utan recidiv

Kommentarer fallet Svea 71 år • Högdos kortison given några timmar efter symtomdebut räddade sannolikt synen på denna kvinna! • Urakut handläggning krävs. Sjukhusfall. • Synpåverkan drabbar vanligen tidigt i sjukdomsförloppet • RIKTMÄRKE; starta adekvat kortisonbeh inom 24 timmar fr debut av synsymtom – helt avgörande för prognosen!

GCA - patogenes • Inflammation med dominans av CD 4+ T-celler • Makrofager • Jättecellsbildning • Cytokinmönster: IL 1 -beta, TGF-beta, IL 6 • IFN-gamma - granulombildning

Två typer av CD 4+ T-celler • Th 17 and Th 1 T-Cell Responses in GCA • Weyand CM et al. Circulation 2010; 121: 906 -915 • IFN gamma and IL-17: the two faces of T-cell pathology in GCA • Goronzy et al. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 43 -49

IL-17 axel dc IFN-gamma-axel dc IL-1 b IL-12 IL-6 IL-18 IL-23 Th 17 Tcell IL-17 Endhotelceller, VSMC, fibroblaster, bmsc Th 1 T cell IFNgamma Makrofager endothelceller, cytotoxiska celler

IL-17/ Th 17 • Svarar väl på per oralt Prednisolon • Minskar effektivt systemiska symtom • Tycks fungera oberoende av Th 1 celler

IL-17 axel dc IFN-gamma-axel dc IL-1 b IL-12 IL-6 IL-18 IL-23 Th 17 Tcell IL-17 Endhotelceller, VSMC, fibroblaster, bmsc Th 1 T cell IFNgamma Makrofager endothelceller, cytotoxiska celler

IFN gamma/ Th 1 • hög nivå IFN gamma typiskt för pat med kärlocklusion • IFN gamma-granulombildning, kronisk inflammation • Svarar ej på sedvanlig kortisonbehandling • Svårbeh. ASA. Höga doser kortison krävs

Tocilizumab • Humaniserad monoklonal anti-IL 6 receptor-antikropp • Kan ges iv en gg/månad eller • Subcutant en gg/vecka • Vanlig dos 8 mg/kg

Ny stor studie GCA och IL 6 -blockad • Newly diagnosed vs. relapsing giant cell arteritis: Baseline data from the Gi. ACTA trial☆☆☆ • Tuckwell K et al. • Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2016. 11. 002 • Trial of tocilizumab in giant cell arteritis. New England Journal of Medicine 2017; 377: 317 -28

Studiedesign Gi. ACTA • • • Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 1161 pat prescreenade, 353 screenade, 251 inkluderade 75% kvinnor 97% vita 96% SR >50 mm/h Medelålder vid inklusion 69 år • Inkluderade enl ACR-kriterier 1990 • 62% biopsi positiva • 37% imaging-positiva (CTA, MRA, PET – PET-CT)

Syfte • Att studera säkerhet och effektivitet av behandling med Tocilizumab och nydiagnosticerad GCA (<6 v) samt återfalls-GCA (>6 v) • Stabil kortisonbeh minst 2 v. • Primär endpoint: Sustained remission after 52 w

Fyra grupper Grupp A n=100 • SC TCZ 1 g/v • 26 v nedtrappning K Grupp C n=50 SC Placebo 26 v nedtrappning K Grupp B n=49 SC TCZ vav 26 v nedtrappning K Grupp D n=51 SC placebo 52 v nedtrappning K

Resultat Gi. ACTA • Remission efter 52 veckor: • 56% i grupp A (TCZ vav) • 53% i grupp B (TCZ 1 gg/v) • Att jämföra med 14% resp 17% i placebogrupperna (p<0. 0001) • Signifikant steroidsparande effekt – halverad dos kortison jmf placebo

Säkerhet PBO + 26 n= 50 PBO + 52 n= 51 TCZ 1 gg/v n=100 TCZ vav n=49 Pat m > 1 AE, % 96. 0 92. 2 98. 0 95. 9 Total AEs, n 470 486 810 432 Pat m >SAE, % 22. 0 25. 5 15. 0 14. 3 Pat m > 1 SI, % 4. 0 11. 8 7. 0 4. 1

IL 6 receptor-blockad 1. Ny lovande behandling vid GCA. 2. Kraftfull steroidsparande effekt. 3. God säkerhetsprofil

IL 6 blockad, riktlinjer SRF • Kortison kvarstår som 1: a hands beh • Behandling skall ges utan dröjsmål (biopsi, UL) • Om synpåverkan ge i. v. beh Solu. Medrol 1000 mg x III, följt av p. o kortison • IL 6 -beh – visat steroidsparande effekt över tid • IL 6 -beh rekommenderas som tilläggsbehandling till kortison vid återfall eller aktiv sjukdom under pågående kortison-beh • IL 6 -beh kan övervägas vid nyinsjuknande om stor risk för kortisonbiv och uttalade kliniska o labmässiga tecken på kärlinflammation

IL 6 blockad SRF • Behandling m IL 6 -blockad bör avslutas efter 1 år, finns ej evidens för längre tids beh • Vid kvarstående inflammation efter 1 års beh får individuell bedömning göras av behandlande Reumatolog

Tänkbara framtida terapier för GCA • IL-1 blockad – anakinra och gevikizumab • Förhöjda nivåer av IL 1 har noterats i både serum och artärbiopsi hos pat m GCA. SNP polymorfism i Il-1 RN har varit associerat med GCA. Fallstudie 3 pat – Anakinra effektiv på symtom, SR/CRP och PET-CT. Fas III studie pågår • JAK/STAT-blockad – baricitinib • Potentiell ny behandlingsmodalitet – hämmar både Th 17 (via IL 6 och IL 23) samt Th 1 (IL 2 och • IFN gamma) • Pågående fas II studie • Th 17 blockad – ustekinumab • Ustekinumab blockerar IL 12 och IL 23, cytokiner aktiva i TH 17 svaret. Fas II studie pågår

Tack för uppmärksamheten! Frågor?