GATA Romatoloji BD Osteoartrit nflamatuar Bir Hastalk mdr

GATA Romatoloji BD Osteoartrit İnflamatuar Bir Hastalık mıdır? Doç Dr Salih PAY GATA Romatoloji BD

GATA Romatoloji BD Osteoartrit OSTEOARTRİT: n Kartilaj tamirinde yetersizlik ve kemik yapımında artış ile karakterize n Kartilaj yıkımı kondrositlerin tamirdeki yetersizliğine bağlı 3 Klasik form: n Yük taşıyan eklemlerde OA (Diz ve Kalça) n Aksiyel OA (Boyun ve Bel) n Nodal/Erozive OA (DİF ve PİF tutulumu)

GATA Romatoloji BD

GATA Romatoloji BD Osteoartrit ve İnflamasyon İNFLAMASYON: n Dokularda ödem ve hücre infiltrasyonun varlığı ile karakterize n Eklem boşluğunda inflamasyon sadece sinovyumda tanımlanır n Lokal ve intermitant inflamasyon n Kartilaj ve subkondral kemikte inflamasyon?

GATA Romatoloji BD Osteoartrit ve İnflamasyon n Sinovit n Kondrit n Osteit Osteoartrit

GATA Romatoloji BD OA ve inflamasyona ait klinik bulgular n Ağrıda ani artış n Gece ağrısı n ST > 20 dk n Sinoviyal efüzyon tespit edilmesi n FM’de inflamasyon bulguları

GATA Romatoloji BD OA ve akut faz proteinleri n ESH, CRP ve SAA aktif sinovitte yükselir n Değerler RA’dan daha düşük n ELİSA metoduyla yapılan bir çalışmada: CRP 0 -10 g/m. L n OA’lı 365 hastada CRP median 5 g/m. L n Kontrollerde 1. 9 g/m. L Sipe JD, Semin Arthritis Rheum 1995

GATA Romatoloji BD OA ve Sinovit n OA da sinoviyal inflamasyonu ve progresyonu gösteren biyolojik markerlar n n COMP (kartilaj oligomerik protein) n CRP n HA (hyaluronik asit) Yüksek hastalık aktivitesi hastalığın hızlı progresyonunu gösterir Vilim ve ark. Osteoarthritis and Cartilage 2002

GATA Romatoloji BD OA ve Sinovit n COMP: n Artikuler kartilaj ECM’nin bir komponenti n Trombospondin ailesinden, Ca++ bağlayan bir protein n Aktif sinoviyal h. lerde sentezler, sinovitte yükselir n CRP: n Uzun süreli diz OA’sında radiyografik progresyonu gösterir n HA: n Aktif sinovitte artar n Fonksiyonel kapasite skoru ve artiküler indeks ile korele

GATA Romatoloji BD Parasetamol vs NSAİİ § 1995 ACR klavuzunda parasetamol ilk basamak tx § Bu kararda üç faktör önemli: § Parasetamol ucuz § NSAİİ GİS yan etkileri § Parasetamol ile ibuprofen ve naproksen arasında fark olmadığını gösteren iki randomize kontrollu çalışma Bradley ve ark. N Engl J Med 1991 Williams ve ark. Arthritis Rheum 1993

GATA Romatoloji BD Parasetamol vs NSAİİ § 2000 ACR klavuzunda: § Yüksek doz parasetamol GİS yan etkileri benzer § Bu iki çalışmanının istatistiki gücü sınırlı § Meta-analiz çalışmalarında NSAİİ’ler istirahat ve hareket esnasında olan ağrıda daha etkili Eccles ve ark BMJ 1998

GATA Romatoloji BD Parasetamol vs NSAİİ § İki hasta survey çalışmasında NSAİİ’ler parasetamolden daha etkili § Randomize kontrollu bir çalışmada (ACTA) diklofenak+misoprostol parasetamolden daha etkili Pincus ve ark. J Rheumatol 2000 Wolfe ve ark. Arthritis Rheum 2000 Pincus ve ark. Arthritis Rheum 2001

GATA Romatoloji BD Osteoartrit ve Kondrit n Kondrositler inf. olayı başlatacak potansiyele sahip n Proinflamatuvar sitokinleri salgılarlar n IL-1 varlığında fosfolipaz A 2 ve COX-2 indüksiyonu ile PGE 2 salgılarlar n İn vitro deneysel OA çalışmalarda kondropati saptanır n Grade I kondropati ödem ve hücre inf ile karakterize

GATA Romatoloji BD

GATA Romatoloji BD Normal kartilaj OA’lı kartilaj

GATA Romatoloji BD OA ve Sitokinler Proinflamatuvar/ Katabolik Sitokinler n TNF- n IL-1 n LIF n IL-17 Anabolik Sitokinler n IGF-1 n TGF- n FGF n BMP Antiinflamatuvar/ İnhibitör Sitokinler • IL-4 • IL-10 • IL-13 • IL-1 Ra Regulatuvar Sitokinler • IL-6 • IL-8 Goldring MB, Connective Tissue Research 1999 Fernandes JC ve ark. Biorheology 2002

GATA Romatoloji BD OA ve Proinflamatuvar Sitokinler n IL-1 ve TNF- OA’nın patolojik proçesi ile ilişkili n TNF- başlangıçta etkin, esas sorumlu IL-1 n Kondrosit ve sinoviyal h. lerden: n n IL-6, IL-8 n MMP-1, 2, 3, 7, 8, 9, 13 n Prostoglandin. E 2 ekspresyonunu artırır n i. NOS ekspresyonunu artırır IL-1 kollajen ve PG sentezini inhibe eder

GATA Romatoloji BD OA ve Proinflamatuvar Sitokinler n IL-17 kondrosit ve makrofajlardan: n IL-1 , IL-6, TNF- ve MMP salgısını indükler n Kondrosit kültürlerinde NO yapımını artırır n Etkisi tam olarak gösterilemedi

GATA Romatoloji BD OA ve Proinflamatuvar Sitokinler n LIF SS’de artar n Kondrositlerden IL-1 ve IL-8 ekspresyonunu n Sinoviyal fibroblastlardan IL-1 ve TNF- sekresyonunu artırır n MMP ve NO yapımını artırır n Kartilaj PG resorbsiyonunu stimule eder

GATA Romatoloji BD OA ve Anabolik Sitokinler n Kartilaj tamirinde rol alırlar n PG biyosentezini artırırlar n Osteofit oluşumunu indüklerler n IL-1 ve TNF- ’nın indüklediği kartilaj dejenerasyonunu azaltırlar

GATA Romatoloji BD OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler n IL-4, 10, 13; n Sinoviyal membran ve kartilajda spontan olarak artar n Eklem sıvısında yüksek saptanır n IL-1 , TNF- , MMP ve PGE 2 salgısını inhibe eder n IL-1 Ra ve TIMP-1 salınımını artırır

GATA Romatoloji BD OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler n IL-1 Ra; n Sinoviyal hücrelerden PGE 2 n Kondrositlerden kollagenaz n Kartilaj matriks dejenerasyonunu bloke eder

GATA Romatoloji BD OA ve Regulatuvar Sitokinler n IL-6 OA’da; n SS’da inflamatuvar h. sayısını artırır n Kondrosit proliferasyonunu stimule eder n IL-1’in MMP sekresyonu üzerindeki etkisinı artırır n TIMP yapımını indükler

GATA Romatoloji BD OA ve Regulatuvar Sitokinler n IL-8 OA’da; n Eklem sıvısında konsantrasyonu artar n IL-1 , IL-6 ve TNF- salgısını artırır n Kondrositlerde oksijen radikalleri ve 5 -lipoksijenaz ürünlerinin yapımını artırır n IL-6 ve 8 tek başlarına kartilaj dejenerasyonuna yol açmazlar

GATA Romatoloji BD Yıkıcı faktörler Büyüme faktörleri IL-1, TNF- LIF, IL-17 IGF, TGF- BMP (-) (+) Kondrosit Regulatuvar ve inhibitör faktörler IL-4, IL-10, IL-13 IL-6, Enzim inh’leri OA’da kondrositlere etkili sitokinler

GATA Romatoloji BD Biyomekanik/biyokimyasal Hasar Matriks Sentezinde bozulma IL-1 TNF- Sinoviyal Makrofaj Kondrosit Matriks yıkımı Kartilaj yıkım ürünleri OA’da kartilaj yıkımı Goldring MB, Expert Opin Biol Ther 2001

GATA Romatoloji BD OA ve NO n IL-1 izole kondrositlerde i. NOS sentezini arttırır n NOS ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar n PG ve kollajen II biyosentezini inhibe eder n MMP aktivitesini artırır, IL-1 Ra sentezini inh eder n Kondrosit apoptozunu indükler n OA köpek modelinde i. NOS inhibitörleri dejeneratif değişiklikleri azaltır Abramson ve ark. Best Pract Research Clin Rheum 2001 Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

GATA Romatoloji BD Arginin i. NOS NO Kartilaj hasarı PG sentezi (-) Sitokin sentezi (+) MMP sentezi (+) İnflamasyon Hücre ölümü Şişlik ve ağrı Apoptoz Nekroz OA’da i. NOS’un rolü Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

GATA Romatoloji BD OA ve PGE 2 n IL-1 izole kondrositlerde COX-2 sentezini arttırır n COX-2 ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar n Antiproliferatif ve proapoptotik etkileri var n MMP-3 sentezini arttırır, TIMP-1 yapımını inhibe eder

GATA Romatoloji BD Fosfolipitler Fosfolipaz A 2 Araşidonik asit COX-2 5 -LO Lökotrienler LTB 4 Kemotaksis Prostoglandinler Tromboksanlar PGI 2, PGE 2, TXA 2 Sitokin sentezi? İnflamasyon ve ağrı Yapısal değişiklikler? Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

GATA Romatoloji BD OA ve Proteinazlar Metalloproteinazlar n Kollejenazlar: MMP-1, MMP-8, MMP-13 n Gelatinazlar: MMP-2, MMP-9 n Stromelysinler: MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11 n Membran tip: MMP-14 Agrekanazlar n Disintegrin ve metalloproteinaz tip: ADAM-TS 4, ADAM-TS 5 Diğer proteinazlar n Elastaz n Katepsinler: B, D, G, L n Koagulasyon sistemi proteinazları Hedbom ve ark. CMLS, Cell Mol Life Sci 2002

GATA Romatoloji BD OA ve Proteinazlar n Morfogenez ve doku remodeling’i için gerekli n Proteinaz aktivitesi 3 kademede kontrol n n Sentez ve sekresyon n Latent enzimin aktivasyonu n Proteinaz inhibitörlerinin inaktivasyonu OA’da ekspresyonları ve yapımları artar

GATA Romatoloji BD OA ve MMP n Kartilajın parçalanmasında önemli rol oynar n OA’lı hastaların sinoviyal sıvılarında artar n TIMP de artar ve MMP ile korele n Kollejenazlar doğal durumdaki kollajeni parçalar n Hız sınırlayıcı basamak n MMP-13 OA’da önemli, tip II kollajeni parçalar n Gelatinazlar, stromelisinler ve katepsinler geri kalan fragmentleri

RA GATA Romatoloji BD İmmün h. etkileşimi OA Biyomekanik güçler IL-1 T ve B lenfosit INF Makrofaj Sinoviyum IL-1 TNF Sinoviyal fibroblast Osteofit Kondrosit IL-1 Nötral proteazlar IL-1 Kondrosit Nötral proteazlar Kartilaj yıkımı IL-1 Goldring MB, Connective Tissue Research 1999

GATA Romatoloji BD Sitokinler Büyüme faktörleri + ± PA/Plazmin Ağır metal şelatörleri - + Pro-MMP PKC, NF- B Kinaz inh. leri Aktif MMP + - + ECM Yıkımı TIMP Thiol ve serin proteazlar MT-MMP sentez ve aktivitesini etkileyen faktörler Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

GATA Romatoloji BD Ribbens ve ark. Rheumatology 2000

GATA Romatoloji BD Pay ve ark. Clinical Rheumatology 2002

GATA Romatoloji BD OA ve Ağrı n OA’da sinovit lokal ve intermitent n Ağrı sinovitin şiddeti ile ilişkili değil n Sinovit olmasada ağrı olabilir n OA’da ağrı kartilaj kaybı ile orantılı değil n Kartilajın norolojik inervasyonu yok

GATA Romatoloji BD OA ve Ağrı Kas ağrısı Subkondral kemikte basınç artışı Sinovit Kapsulün gerilmesi Ligament ve tendon yapışma yerlerinde gerilme Periost reaksiyonu

GATA Romatoloji BD Osteoartrit ve Osteit n “Osteoartrit” adında inf var n Osteofit gelişmi ile karakterize n Subkondral kemik etkilenimi belirgin n Subkondral skleroz klasik bulgulardan

GATA Romatoloji BD OA ve Subkondral kemik n Subkondral kemik bilateral 5 cm, trabekular kemik n Mikroanatomi OA’da farklı n OA’lı spongioz kemik: n Daha yoğun, kalın, birbiriyle ilişkisi azalmış, plaka şeklinde

GATA Romatoloji BD OA ve Subkondral kemik n Subkondral kemik TGF- vb sitokinleri salgılar n Kemik ve kartilaj tamirini stimule eder n Osteoklast apoptozunu indükler, n Takiben osteoblast prekürlerine kemotaktik rol oynar n Bu doku tamir cevabı eklemin stabilitesini artırmaya yönelik adaptasyon mknz

GATA Romatoloji BD Subkondral kemik doku tamir cevabının klinik ve radyolojik bulgularla ilişkisi var mı? § Doku tamir cevabı hafif inflamasyon ile birlikte § İnflamasyon ödeme yol açar § Bu değişiklikler klinik olarak ağrı ve fonksiyon kaybı ile karakterize § MRG’de ödem, sintigrafide artmış aktivite alanları

GATA Romatoloji BD

GATA Romatoloji BD Subkondral kemik doku tamir cevabının ağrı ile ilişkisi var mı? § Gonartrozlu 401 hasta (351 ağrılı, 50 ağrısız) • MRG bulgular %78 vs %30 • Geniş çaplı lezyon %35 vs %2 • Sintigrafi bulgularıda MRG ile aynı yönde Felson ve ark. Ann Int Med, 2001

GATA Romatoloji BD OA Başlatıcı faktörler Yaş, kilo, genler Anormal kemik anatomisi Anormal biyomekanik Kemik matriksten salgılanan faktörler TGF- Osteoklast apoptozunun indüksiyonu Kemik turnover’ında artış Doku tamir cevabı Kemik turnover/tamir Hafif inflamasyon ve ödem Anjiyogenez ve osteoblast proliferasyonu Sintigrafi ve MRG bulguları Subkondral ödem Diz ağrısı OA patogenezi ve kemik perspektifi Beary SF. Curr Rheumatol Reports 2001

GATA Romatoloji BD Sonuç n OSTEOARTRİTTE: n Klinik inf bulguları ve NSAİİ’lere daha iyi cevap var n Bazı akut faz reaktanları normal bireylerden yüksek n Biyomekanik faktörler sitokin network’ünü tetikliyor n Kartilaj, sinoviyum ve subkondral kemik sitokin kaynağı n Proinflamatuar sitokinler inf. proçeste önemli n Sinovit, kondrit ve osteit patolojiden sorumlu n Ağrının kaynağı çeşitli faktörlere bağlı n Subkondral kemik önemli bir ağrı nedeni gibi görünüyor

GATA Romatoloji BD Teşekürler