GABA aminobutyric acid FRM 1210 Hege Christensen Funksjon

GABA -amino-butyric acid FRM 1210 Hege Christensen

Funksjon • • Aminosyre nevrotransmitter CNS (hjerne, forlengede marg, ryggmarg) Inhibitorisk (ca. 30% av synapser i CNS) Funksjonell rolle: • • • Angst Sedasjon Epilepsi Parkinson Schizofreni

GABAerg synapse - syntese, lagring, opptak og nedbrytning Vesikkelopptak Mg-ATPase Protongradient (lav-affinitetsopptak) glutamat GABAB GABA GAD GABA-T vigabatrin Plasmamembranopptak diazepam GABAA Cl- Na-gradient (høy-affinitetsopptak)

GABA reseptorer • GABAA-reseptor • GABAB-reseptor • GABAC-reseptor

Steve Moss

GABAA-reseptoren Cl. GABA Benzodiazepiner Barbiturater Steroider Penicilliner Etanol

Mac. Donald and Olsen, 1994.

Farmakologisk modell av GABAA-reseptoren

Molekylær modell av GABAA-reseptoren

Benzodiazepiner • Virkningsmekanisme: – Binder seg til GABAA-reseptoren (a og -subenhet) – Allosterisk interaksjon • øker affinitet for GABA • øker frekvens av åpning • Endogen ligand? – Diazepam binding inhibitor (DBI) – Benzodiazepin?

Ligander for benzodiazepin-setet • Agonister – diazepam • Inverse agonister - DBI • Antagonist – flumazenil Rang and Dale

Benzodiazepiner forts. • Effekter – Reduserer angst og aggresjon – Sedasjon, induserer søvn – Muskelrelaksasjon – Antikonvulsiv effekt • Bivirkninger – sedasjon – forvirring – amnesi – ukontrollerte bevegelser – ”hang over”

Benzodiazepiner forts. • Tolleranse og avhengighet • Fysisk avhengighet • Psykisk avhengighet

Barbiturater • Virkningsmekanisme: uklar - øker åpningstid av GABAA • Dempende effekt på CNS • Bruk: anestesi og epilepsi • Ulemper: – farlig ved overdose – interaksjoner (induksjon) – toleranse og avhengighet

GABAB-reseptorer • G-koblet reseptor • presynaptisk aktivering gir nedsatt frigjøring av ulike NT • postsynaptisk aktivering gir hyperpolarisering • baklofen er agonist Lioresal® (spasmolytikum) • saklofen (antagonist)

Schematic Representation of the GABAB Receptor SIGMA-ALDRICH

Legemiddeleksempler GABAA-reseptor-modulatorer • Diazepam (benzodiazepinderivat) • Nitrazepam (benzodiazepinderivat) • Zopiklon (benzodiazepinlignende) • Fenobarbital (barbiturat) GABAB-reseptor agonist • Baklofen GABA-transaminase hemmer • Vigabatrin Benzodiazepin-setet Sete nær benzodiaz. setet Sete nær kanalen

GABAerg synapse og legemidler som interfererer glutamat Spasmer Baklofen GABAB GABA Epilepsi Barbiturater (fenobarbital) GABA Cl- Vigabatrin Epilepsi GABA-T Bensodiazepiner (diazepam) Angst (nitrazepam) Søvn Zopiklon Søvn

Toleranseutvikling • Desensitivisering eller tachyfylaksi – Minutter • Tolleranse – Gradvid redusert effekt ved lang tids bruk – Dager eller uker • Refraktær (tap av terapeutisk effekt) • Lm resistens (antimikrobielle og antitumor lm)

Mekanismer • Endret reseptor – Liten konformasjonsendring – Fosforylering • • Reseptor tap (reseptor nedregulering) Mangel på ”byggestener” Økt metabolsk nedbrytning Fysiologisk tilvenning

Reseptor desensitivisering Dale et al. , Neurochem. Int. 2002

Reseptor internalisering Dale et al. , Neurochem. Int. 2002