Futuri Scenari dell Immunoterapia Dott Andrea Ardizzoni UOC

Futuri Scenari dell’ Immunoterapia Dott. Andrea Ardizzoni UOC Oncologia Medica

Immunoterapia del NSCLC: «Stato dell’arte» • Mo. Ab anti-PD 1/PDL 1 hanno attività sovrapponibile nel NSCLC pre-trattato (circa 20% RR indipendentemente dal numero di linee precedenti) • Le risposte sono di lunga durata e possono tradursi in sopravvivenze a lungo termine • Nivolumab > Docetaxel in 2 a linea nel NSCLC Squamoso indipendentemente dall’espressione di PDL 1 • Nivolumab > Docetaxel in 2 a linea nel NSCLC Non. Squamoso, in particolare nei tumori PDL 1+

Immunoterapia del NSCLC: «Quesiti aperti» • Terapia molto efficace per pochi o mediamente efficace per molti? • Il beneficio in sopravvivenza transita attraverso la risposta obiettiva? • E’ possibile selezionare i pz che possono beneficiare maggiormente? • Terapia da utilizzare precocemente nella storia naturale della malattia o come terapia di salvataggio? • E’ possibile aumentare la quota dei pazienti immunoresponsivi? • Anti-PD-1 vs Anti-PD-L 1: tutti uguali?

Immunoterapia del NSCLC: «Scenari Futuri» • Posizionamento linea terapeutica malattia metastatica (1 a linea vs mantenimento vs 2 a linea vs linee successive) e negli stadi precoci (adiuvante post -chirurgia e post-CT/RT) • Strategia «All comers» vs «Targeted therapy» ; fattori predittivi di outcome • Potenziamento risposta immune (monoimmunoterapia vs immunoterapia di combinazione)

KEYNOTE-24 • • PS 0 -1 • PD-L 1+ > 50% • ALK/EGFR WT 1 st-line P-based CT Pembrolizumab 200 mg q 3 wks KEYNOTE-42 • • PS 0 -1 • PD-L 1+ > 1% • ALK/EGFR WT 1 st-line P-based CT Pembrolizumab 200 mg q 3 wks

st Nivolumab 1 line phase III trial in A-NSCLC P-Based CT • CT-naïve NSCLC • Stage IIIb/IV • PD-L 1+ Nivolumab

st Nivolumab 1 line maintenance in Sq-NSCLC: GOIRC Proposal Follow-up Non-PD after 4 -6 cycles of P-based CT 1 st-line therapy Nivolumab maintenance Nivolumab at PD

Immunoterapia negli stadi precoci • Adiuvante post-chirurgia +/- CT/RT negli stadi I-III (3 studi randomizzati ongoing) • Adiuvante post-CT/RT negli stadi III inoperabili (2 studi pianificati)

Maximum Change From Baseline in Target Lesions Presented By Edward Garon at 2015 ASCO Annual Meeting

KEYNOTE-10 Docetaxel • 2 nd line • PS 0 -1 • PD-L 1+ > 1% Pembrolizumab 2 mg/kg or 10 mg/kg q 3 wks

OS by PD-L 1 Expression Presented By Edward Garon at 2015 ASCO Annual Meeting

POPLAR: PD-L 1 Expression Subgroups Interim PFS Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting

Passiglia F et al. ORAL 31. 01

Best change in target lesion burden by PD-L 1 expression Brahmer, ASCO 2014

Slide 43 Presented By Suzanne Topalian at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 41 Presented By Suzanne Topalian at 2015 ASCO Annual Meeting

Blueprint Team Initiative • «One assay, one drug paradigm» • Scope: armonization of PD-L 1 testing • Industries involved: AZ, BMS, Genetech, MSD, DAKO, Ventana • Co-ordinated by IASLC, FDA, EMEA, AACR

Hu-Lieskovan S et al. ORAL 31. 05

Slide 32

Slide 35

Genetic subsetting predicts response to anti-PD-1 therapy (Le, Diaz, et al. , ASCO 2015)

Therapies in Active Development Likely to Increase Response to Immune Checkpoint Inhibitors Presented By Laura Chow at 2015 ASCO Annual Meeting

CTLA 4 blockade brings T cells into tumors (melanoma) Presented By Laura Chow at 2015 ASCO Annual Meeting

Slide 14 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

PD-1 and CTLA 4 Checkpoint Blockade in NSCLC Presented By Laura Chow at 2015 ASCO Annual Meeting

Rizvi N et al. ORAL 02. 05

Futuri scenari dell’immunoterapia: Conclusioni (1) • Posizionamento attuale in 2 a linea indipendentemente dall’espressione di PD-L 1 (da dimostrare superiorità nell’ADK PD-L 1 neg rispetto a TXT + Ramucirumab o Nintedanib). Possibile spostamento in 1 a linea in pz selezionati. • Evidente correlazione tra livelli di espressione di PDL 1 ed efficacia, ma trasferimento nella pratica clinica incerto (problemi di cut-off, tecnologia, materiale istologico, scarso VPN …. )

Futuri scenari dell’immunoterapia: Conclusioni (2) • Efficacia correlata anche ad altri parametri biologici (mutational load, TILs, g. IFN, PD-L 2, CTL-A 4, IDO 1, LAG 3, TIM 3, B 7…. . ); possibile ruolo della combinazione di più markers ( «immunoresponsive signature» ). Applicabilità clinica ancora lontana. • Per tumori PD-L 1 neg, ruolo promettente delle combinazioni con altre forme di immunoterapia (anti-CTL-A 4, vaccini…. . ) da verificare in studi randomizzati.