Funzioni del rene 1 Eliminazione Escrezione urinaria catabolismo

Funzioni del rene 1) Eliminazione: Escrezione urinaria, catabolismo tubulare 2) Regolazione del volume e della composizione del liquido extracellulare (ed intracellulare) 3) Funzioni endocrino-metaboliche Insufficienza renale cronica Sindrome determinata dalla riduzione progressiva ed irreversibile della massa renale (cioè del numero di nefroni) funzionante, e quindi delle molteplici funzioni del rene, come indicato dalla riduzione del filtrato glomerulare (GFR) - La sindrome uremica è dovuta non solo alla ritenzione delle scorie azotate, ma anche alla perdita delle altre funzioni del rene, con alterazioni del ricambio idro-elettrolitico, dell’equilibrio acido-base, del metabolismo lipidico e glucidico, dell’omeostasi circolatoria e dell’eritropoiesi; ciò si ripercuote su tutte le cellule dell’organismo e quindi sui più svariati organi ed apparati

Diagnosi di insufficienza renale Riduzione del GFR Misurazione del GFR

Altri marcatori: cistatina C ü Misurazione del filtrato glomerulare ü Stima del filtrato glomerulare (e. GFRcreat, e. GFRcys, e. GFRcreat-cys) ü Non è consigliabile basarsi solo sul valore della creatininemia per stimare il GFR

Diagnosi di insufficienza renale cronica ü ü Documentata riduzione del GFR da almeno 3 mesi Segni di uremia da almeno 3 mesi Riduzione bilaterale delle dimensioni dei reni (dimensioni non ridotte: nefropatia diabetica, amiloidosi renale, malattie cistiche del rene) Segni e sintomi di osteodistrofia renale Segni spesso presenti ma di per se non diagnostici ü ü ü Poliuria “pallida”, nicturia Ipertensione, ipervolemia, edemi Ematuria, proteinuria, cilindruria Anemia Iperfosfatemia, ipocalcemia

CKD - ecografia

CKD - TC

Radiografia delle mani di un paziente con osteodistrofia renale. Osteroporosi diffusa. Riassorbimento delle falangi distali, meglio evidente nel 1° e 2° dito della mano dx. Riassorbimento osseo subperiosteo delle II falangi del 2° e 3° dito, sul lato radiale. Calcificazioni dei tessuti molli sul versante radiale dell’articolazione interfalangea prossimale del 2° dito della mano sinistra

Cilindri grandi dell’IRC eritrocitario cereo

Definizione di malattia renale cronica

Albuminuria Altre alterazioni del sedimento urinario Segni di alterata funzione tubulare Alterazioni istologiche

Alterazioni strutturali evidenziabili con tecniche di imaging Trapianto

La causa della CKD: q influenza la prognosi (velocità di declino del GFR) q influenza le manifestazioni cliniche e le complicanze q determina la terapia specifica e la sua efficacia

Malattia renale cronica: categorie di GFR (ex stadi)

Malattia renale cronica Categorie di albuminuria

Malattia renale cronica 1 Danno renale con GFR normale o > 90 Prevalenza USA % 3. 3 2 Danno renale con GFR lievemente 60 -89 3. 0 2000 3 Moderata GFR 30 -59 4. 3 2800 4 Severa GFR 15 -29 0. 2 100 5 Pre-uremia/ Uremia <15 o Dialisi 0. 1 50 Stadio GFR Stima Italia N x 1000 2000

Conseguenze metabolico-cliniche alterazioni legate alla malattia di base

Rischio relativo di mortalità globale, mortalità CV, ESRD, AKI e progressione in base al GFR

IRC lieve – moderata: significato clinico • • • Sviluppo di insufficienza renale terminale, che richiede una terapia sostitutiva (dialisi o trapianto). Poiché gli individui con CKD sono spesso anziani ed il declino del GFR è lento, molti pazienti non raggiungono lo stadio terminale Aumento degli eventi cardiovascolari La riduzione del GFR determina numerose complicazioni: - ipertensione - anemia - malnutrizione - osteodistrofia - neuropatia - riduzione della qualità della vita - ……. .

IRC lieve – moderata: significato clinico Il problema principale è comunque l’aumento della mortalità e morbilità CV La nefropatia cronica lieve-moderata è paragonabile o addirittura peggiore del diabete (aumento del rischio di almeno 4 volte) e comporta ulteriori complicanze (ipertensione, dislipidemia) che aumentano il rischio CV

Cause di morte nei pazienti con ESRD I pazienti con ESRD non muoiono di uremia, ma di malattie cardiovascolari, come la popolazione generale Dati USA - NKF

mortalità cardiovascolare (‰ per anno) nei pazienti con ESRD Il rischio CV di questi pazienti è peraltro elevatissimo dato globale diabete non diabete PG 2, 8 8 2, 6 dialisi 91, 2 (X 35) 110, 9 77, 8 trapianto 5, 4 11, 1 3, 9 Età 45 -55 anni - PG: popolazione generale From M. J. Sarnak and A. S. Levey. J Am Soc Nephrol. 9: 160 A, 1998

CKD – problematiche clinicoterapeutiche • • Trattamento della malattia di base Prevenzione/riduzione del rischio CV Prevenzione della progressione Prevenzione e trattamento delle complicanze • Terapia sostitutiva dell’IRC terminale

Prevenzione e terapia delle complicanze cardiovascolari • Indispensabile in ogni fase della nefropatia cronica • In assenza di informazioni specifiche, valgono le misure applicate per la prevenzione e terapia delle malattie CV nella popolazione generale (fumo, lipidi, pressione arteriosa, ecc. ) ricordando che per la stima del rischio la nefropatia cronica è un equivalente CV • Prevenzione e terapia della CKD e della sua progressione sono misure preventive del rischio CV

Progressione della nefropatia Nel paziente con riduzione della funzione renale si innescano in genere meccanismi autonomi che determinano la progressione dell’IRC fino allo stadio terminale, anche se la malattia di base diviene inattiva.

Ipertensione glomerulare ed aumento del passaggio di proteine plasmatiche attraverso la membrana glomerulare nella progressione della nefropatia

ALTRI FATTORI CHE INFLUENZANO LA PROGRESSIONE VERSO L’IRC TERMINALE Ipertensione arteriosa ( ) Iperglicemia ( ) Dislipidemia ( ) Obesità ( ) Iperfosfatemia ( ) Fumo ( ) Dieta iperproteica ( ) Acidosi ( ) Anemia ( ) Malattie concomitanti, soprattutto quelle CV ( ): correggibile (più o meno facilmente)

Prevenzione della progressione ü Trattamento della malattia di base ü Riduzione della pressione arteriosa con farmaci attivi sulla pressione glomerulare ü Riduzione della proteinuria ü Riduzione dell’apporto di proteine (*) ü Correzione della dislipidemia ü Riduzione del peso corporeo ü Correzione precoce dell’anemia (*) indicata solo nelle forme proteinuriche

Fisiopatologia dell’IRC 1 Deficit di eliminazione Conseguenze Ritenzione dei prodotti non volatili del catabolismo cellulare che normalmente sono eliminati (o metabolizzati) dal rene Conseguenze: anoressia, nausea, prurito, pericardite, polineuropatia, encefalopatia piastrinopatia Alterazioni endocrinometaboliche Conseguenze q calcitriolo q ipocalcemia, osteodistrofia q eritropoietina q anemia q renina q ipertensione, ritenzione di sodio, scompenso cardiaco

Fisiopatologia dell’IRC 2 Alterazione dell’equilibrio idroelettrolitico ed acido-base Conseguenze q acqua q ritenzione idrica, iponatremia q sodio q espansione della volemia e del compartimento interstiziale, ipertensione, edemi, scompenso cardiaco q potassio q iperkaliemia q bicarbonato q acidosi metabolica, osteodistrofia q magnesio q ipermagnesiemia, osteodistrofia q fosfato q iperfosfatemia, osteodistrofia

A: creatinina B: urea, fosfato, potassio, acido urico, idrogeno, ecc. C: sodio, acqua Meccanismi di adattamento alla riduzione della funzione renale

Teoria del “nefrone integro” Nel rene insufficiente, la normale popolazione nefronica è sostituita da un numero di nefroni ridotto ed eterogeneo per entità del danno e livello di GFR. Ciò nonostante, in ciascun nefrone le funzioni glomerulare e tubulare rimangono ben integrate, analogamente a quanto si verifica nel rene sano. In altri termini, l’aumento del SNGFR nei nefroni residui si associa ad un incremento del riassorbimento prossimale di acqua e sodio, così che al segmento distale giunga una quantità di ultrafiltrato tale da permettere la “normale” regolazione dell’escrezione di acqua e soluti (il bilancio glomerulo-tubulare viene cioè mantenuto)

q Il mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica impone che la riduzione del GFR globale si associ ad un proporzionale aumento dell’escrezione frazionale di acqua ed elettroliti (ovvero che vi sia una riduzione proporzionale del riassorbimento tubulare) q Ciò richiede l’intervento dei meccanismi neuroendocrini fisiologicamente preposti alla regolazione del bilancio idro-elettrolitico. L’attivazione cronica di questi meccanismi comporta tuttavia un prezzo da pagare in termini di alterazioni dell’omeostasi, dei sistemi neuroendocrini preposti alla sua regolazione e della funzione dei vari organi ed apparati

Ipertensione Cause q Ritenzione idrosodica con espansione della volemia q q q Iperproduzione di sostanze ipertensivanti (renina, endotelina-1) Attivazione del SNS afferente intrarenale Ridotta produzione di sostanze ad azione ipotensiva (prostaglandine, nitrossido) Ipertensione essenziale preesistente Conseguenze ü Progressione della nefropatia ü Complicanze cardiovascolari Ø dirette (ipertensive) Ø indirette (aterosclerotiche)

Caratteristiche dell’ipertensione nell’IRC q severa q non dipper q sodio-sensibile

In sintesi q Target pressorio: < 140/90 mm. Hg nei pazienti con AER normale, < 130/80 mm. Hg nei pazienti con AER aumentata, < 125/75 mm. Hg nella sindrome nefrosica ed in altre situazioni in cui la proteinuria marcata conferisce un rischio elevato q farmaci di prima scelta: ACE-inibitori o sartanici q spesso necessari più farmaci di classe diversa q apporto di sodio < 90 mmol/die (2 g/die ovvero Na. Cl 5 g/die) e/o diuretici

Alterazioni del metabolismo del calcio e del fosfato ed iper. PTH secondario

Alterazioni del metabolismo Ca – P ed iperparatiroidismo secondario

Osteodistrofia renale, forme cliniche IRC moderata e severa: q OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi) q Osteomalacia (deficit di calcitriolo non trattato) q Forme miste IR terminale: q OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi) q Osteodistrofia “a basso turnover”: a) ridotta secreziona di PTH (da eccesso di calcitriolo, calcio e/o chelanti del fosfato? ) b) intossicazione da alluminio q Amiloidosi (beta 1 microglobulina) q Forme miste

Iperparatiroidismo secondario

Forme cliniche dell’osteodistrofia renale PTH* < 150 pg/ml [< 16 pmoli/l] 150– 300 pg/ml [16– 32 pmoli/l] > 300 pg/ml [> 32 pmoli/l] Malattia da basso turnover osseo Turnover osseo normale Osteite fibrosa cistica Malattia adinamica dell’osso Osteomalacia Lesioni miste * Espresso come livelli di paratormone intatto (i. PTH) 46

Calcificazione cardiovascolare (CV) Calcificazione estesa nella porzione media e distale dell’arteria coronaria anteriore sinistra (donna di 70 anni affetta da nefropatia allo stadio terminale) Riprodotto per concessione da Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 695– 701 48

Calcificazioni extrascheletriche: calcificazione dei tessuti molli Spalla Riprodotto per concessione da Flöge J. Kidney Int Forum 2004. In press Pollice 49

Arteriolopatia uremica calcemica Riprodotto per concessione da Fine A, Zacharias J. Kidney Int 2002; 61: 2210– 7 50

Prevenzione e trattamento Iperparatiroidismo secondario nei pazienti con IRC lieve-moderata Controllo fosforemia (3. 0 mg/dl - 4. 5 mg/dl) - Restrizione apporto dietetico di fosforo (800 mg/die) - Chelanti del fosfato Controllo calcemia (9. 0 mg/dl - 10. 5 mg/dl) - Supplementazione di calcio 1 -2 gr/die

CHELANTI DEL FOSFORO • Sali di Alluminio (usati solo per le forme acute gravi) • Sali di Calcio • Sali di Magnesio CHELANTI senza calcio e alluminio • SEVELAMER • SALI di FERRO TRIVALENTI • CARBONATO di LANTANIO

Prevenzione e trattamento Iperparatiroidismo secondario nei pazienti con IRC lieve-moderata 2 Uso metaboliti attivi Vit. D - Calcitriolo (0. 25 -0. 50 μg/die) : - bambini - PTH in progressivo aumento - IRC di lunga durata - 25(OH)vitamina. D 3 (se carenza di Vit. D < 20 ng/ml)

Ulteriori misure per il controllo di calcemia e fosforemia nei pazienti in Dialisi • Dose dialitica adeguata - Kt/V urea > 1. 2 - Dialisi: durata HD - > n. ro trattamenti HD • Modulazione dei livelli di calcio e fosfato nel dializzato NB – nei pazienti in dialisi la dieta – essendo iperproteica – non permette una riduzione marcata dell’apporto di fosfato!

FARMACI RECENTI PER IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL METABOLISMO Ca-P ANALOGHI DEL CALCITRIOLO NON CALCEMIZZANTI: PARACALCITOLO CALCIOMIMETICI Cinacalcet (Mimpara ®), confezioni da 28 cpr da 30, 60 e 90 mg – costo € 285, 35, 526, 80 e 790, 21

Anemia In genere si manifesta quando il GFR è 30 – 40 ml/min (creatininemia 2 mg/dl) Cause – Deficit di eritropoietina – – – – Carenza di ferro Carenza di acido folico ed altre vitamine Malnutrizione proteica Infezioni-infiammazione cronica Riduzione della vita media dei GR (da tossine uremiche) Perdita di sangue (dialisi, emorragia occulta) Intossicazione da alluminio (nel dializzato) Conseguenze – Riduzione della sopravvivenza – Ipertrofia/scompenso ventricolare sinistro – Riduzione della qualità della vita (capacità lavorativa fisica e psichica, funzioni cognitive, funzione sessuale)

Diagnosi di anemia dovuta alla CKD q Anemia normocitica e normocromica, q reticolociti bassi, q parametri del metabolismo del ferro normali, q non segni di emolisi

Terapia con eritropoietina Il trattamento deve mirare ad ottenere un livello di Hb > 11 ma < 12 g/d. L. Valori di Hb superiori al target hanno un effetto presumibilmente benefico sulla qualità della vita, ma comportano un aumento degli eventi cerebrovascolari e della trombosi dell’accesso vascolare

Potassio E’ il catione più abbondante dell’organismo, regola le funzioni intracellulari e l’eccitabilità del tessuto neuromuscolare. In condizioni normali, la kaliemia è compresa tra 3, 5 -5, 5 m. Eq/l. Il rapporto tra potassio intra- ed extracellulare determina l’eccitabilità neuromuscolare. Poiché solo una piccola porzione del potassio è extracellulare, l’eccitabilità neuromuscolare si alterata per variazioni anche modeste della concentrazione del potassio nel siero > 7 m. Eq/L). In caso di iperkaliemia si hanno disturbi neuromuscolari e cardiaci fino alla paralisi muscolare e/o alla morte improvvisa (per arresto sinusale). Assunzione di potassio = 70 - 150 m. E/die Eliminazione di potassio: GFR 120 ml/min = 700 m. Eq/die GFR 20 ml/min = 115 m. Eq/die

Iperkaliemia • E’ forse la più temibile complicanza acuta nel paziente in dialisi. E’ più rara, soprattutto in forma sintomatica, nel paziente con CKD severa, ed in tal caso è dovuta al concorso di altre cause (in aggiunta al basso GFR) • Il paziente in dialisi peritoneale ha un rischio minore • La principale manifestazione clinica dell’iperkaliemia grave è la morte improvvisa per arresto sinusale

GFR < 20 ml/min Farmaci: ACE inibitori AII antagonisti Antagonisti aldosterone NSAID Riduzione dell’escrezione renale Potassio endogeno: Emorragie GI Ematomi Lisi tumorale Rabdomiolisi Ipercatabolismo Shift intraextracellulare Potassio esogeno: Cibi e bevande Sostituti del sodio Sali di potassio Farmaci Trasfusioni Iperkaliemia

Iperkaliemia - ECG: bradicardia, assenza dell’onda P in D II, slargamento del QRS in tutte le derivazioni, onde T aguzze nelle derivazioni inferiori e precordiali

Prevenzione e terapia q Riduzione dell’apporto di potassio q chelanti del potassio q Dialisi d’emergenza di caso di iperkaliemia grave q Misure atte a combattere l’iperkaliemia e/o i suoi effetti in attesa della dialisi

Omeostasi idro-elettrolitica q Il rene è in grado di mantenere l’omeostasi idroelettrolitica in presenza di valori di GFR ( 5 ml/ min) inferiori a quelli in corrispondenza dei quali la ritenzione di residui azotati diviene incompatibile con la vita q L’incapacità a mantenere l’omeostasi idroelettrolitica è segnalata dalla contrazione della diuresi q Il rene insufficiente diviene progressivamente incapace di far fronte a richieste omeostatiche si allontanano dalla norma q Il mantenimento dell’omeostasi implica un adattamento funzionale (tubulare) per il quale viene “pagato un prezzo”

sodio l’escrezione renale del sodio è regolata da un complesso meccanismo costituito da “sensori” della volemia ed effettori neuroendocrini che modificano il riassorbimento tubulare del Na in modo da mantenere costante il bilancio del sodio

Bilancio del sodio nell’IRC Il bilancio del sodio è sostanzialmente conservato finché il GFR è > 5 – 10 ml/min. assunzione netta (m. Eq/die) 120 200 GFR (ml/min) 120 10 UNa. V (mmol/die) 120 200 Carico filtrato (mmol/die) 24. 200 2015 Riassorbimento tubulare (%) 99, 5 94, 1 99, 2 90, 1 0, 5 5, 9 0, 8 9. 9 Fe. Na (%)

Effetti delle variazioni dell’introito di sodio sul volume extracellulare nell’IRC

Alterazioni del metabolismo dell’acqua q Cause: ü Riduzione del GFR ü Aumento del carico osmotico per singolo nefrone ü Alterazioni dell’architettura della midollare (soprattutto nelle malattie tubulo-interstiziali) ü riduzione della sensibilità tubulare all’ADH Carico osmotico medio = 600 m. Osm/die Diuresi isotonica = 2 L/die

Concentrazione e diluizione nell’IRC La capacità di concentrazione si riduce progressiva-mente con la riduzione del GFR Ø GFR = 120 ml/min, osmolalità massima = 1200 m. Osm/L (bastano 0, 5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico) Ø GFR = 15 ml/min, osmolalità massima = 400 m. Osm/L (occorrono 1, 5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico) Ø 10 ml/min, osmolalità massima = 300 m. Osm/L, urine isotoniche (occorrono 2 L di urine/die per eliminare il carico osmotico) Capacità di diluizione = 12% dell’acqua filtrata (12 ml/100 ml GFR) Ø GFR = 120 ml/min (acqua filtrata = 170 L/die); diuresi massima = 20 L/die Ø GFR = 15 ml/min (acqua filtrata = 21, 5 L/die); diuresi massima = 2, 6 L/die

Alterazioni del metabolismo dell’acqua Conseguenze: Ø poliuria isotonica (urine pallide) Ø nicturia Ø perdita della capacità di far fronte ad un aumento dell’introito di acqua (intossicazione da acqua) ovvero ad una riduzione dell’introito oppure a perdite extrarenali (ipovolemia, peggioramento acuto della funzione renale)

Acidosi Produzione di H+ = 1 mmol/kg bw. die Funzioni del rene: ü recupero dei bicarbonati filtrati ü rigenerazione dei bicarbonati (ammoniogenesi) ü eliminazione degli acidi non volatili (solfati, fosfati, anioni organici) Alterazioni: ü riduzione della rigenerazione dei bicarbonati ü ritenzione degli acidi non volatili Conseguenze: ü Bilancio acido positivo (circa 10 m. Eq/die)

Acidosi 2 Meccanismi di compenso: ü Aumento dell’escrezione degli acidi “titolabili” (? ) ü Utilizzo dei tamponi contenuti nell’osso Quadro clinico: ü Acidosi metabolica normocloremica (p. H > 7, 35, HCO 3 - ~ 15 m. Eq/L) con “gap anionico” ü acidosi metabolica ipercloremica in fase iniziale e soprattutto nella nefropatia diabetica e nelle malattie tubulointerstiziali (acidosi tubulare renale di tipo IV o ipoaldosteronismo iporeninemico)

Uremia

Soluti ritenuti nell’uremia

Sintomi uremici Lievi Anoressia Nausea Insonnia Irrequietezza Riduzione della capacità di attenzione, dell’ideazione e della libido Moderati Vomito Astenia Faticabilità Sonnolenza Inversione ritmo sonno-veglia Instabilità emotiva Disturbi paranoici Riduzione delle funzioni cognitive Disturbi sessuali Severi Prurito Disorientamento Confusione mentale Disturbi del comportamento e del linguaggio Ipotermia Mioclono Asterixis Convulsioni Stupore Coma