Funkce sval Svaly jsou tkn s elastickmi vlastnostmi

Funkce svalů • Svaly jsou tkáně s elastickými vlastnostmi, schopné po dodání vzrušivého podnětu kontrahovat a následně relaxovat. • Umožňují pohyb, účastní se přijímání potravy, termoregulace, dýchání, rozmnožování a podílí se na realizaci komunikačních funkcí • Tvoří 30– 50 % hmotnosti lidského těla a v lidském těle je asi 600 svalů • Přeměňují chemickou energii v kinetickou • Podle stavby a funkce dělíme svalstvo na příčně pruhované, hladkou svalovinu, svalovinu srdce - myokard.

Druhy kontrakce Kontrakce isotonická mění se délka svalu, ale napětí je stejné (např. zvedání břemene). Kontrakce isometrická mění se napětí svalu, ale délka je stejná (např. přenášení břemene). Zdroje energie pro činnost svalu • Jednoznačným zdrojem energie je ATP, které je dodáváno oxidativní fosforylací. • Krátkodobé výkony jsou zajišťovány pomocí anaerobní glykolýzy (produkce laktátu s následnou bolestivostí svalů). Dalšími zásobami energie jsou reakce ADP s kreatinfosfátem, který je defosforylován. • Při dlouhodobé práci je využíváno volných mastných kyselin, při krátkodobém výkonu je nejdůležitější glukóza. Svalová vlákna • Pomalá červená vlákna (typ I. , SO, slow oxidative) • Rychlá bílá vlákna (typ II. A, FOG, fast oxidative and glycolytic) • Rychlá červená vlákna (typ II. B, FG, fast glycolytic) • Přechodná vlákna (typ III. , intermediární, nediferencovaná vlákna). Zastoupení jednotlivých typů svalových vláken ve svalu má - vzhledem k jejich funkční charakteristice, nepochybně zásadní význam z hlediska svalové výkonnosti, rychlosti prováděného pohybu, ekonomii svalové práce atd.

Myogeneze 1) Proliferace myoblastů 2) Tvorba myotubulů 3) Fúze buněk Krok vývoje Geny a proteiny, které kódují Delaminace PAX 3, c-Met Migrace c-met/HGF, LBX 1 Proliferace PAX 3, c-Met, Mox 2, MSX 1, Six, Myf 5, Myo. D Determinace Myf 5 and Myo. D Differentiation Myogenin, MCF 2, Six, Myo. D, Myf 6 Formace svalů Lbx 1, Mox 2 Tvorba satelitních buněk PAX 7

Fenotyp Genetika - Anatomický typ svalu - Množství a velikost svalových vláken - Typ svalových sválen (rychlá x pomalá) - Vytrvalost - Aktivita metabolismu svalu - Vnímání zátěže - … Vlivy prostředí Epigenetika

Stanovení fenotypu • Anatomická vyšetření • Fyziologická vyšetření • Funkční vyšetření Stanovení genotypu Stanovený fenotyp Analýza mezi příbuznými GWAS Metaanalýza

Heritabilita • Heritabilita svalů se liší v závislosti na měřeném fenotypu • S věkem ve všech parametrech heritabilita klesá, svalová hmota roste do 30. roku života, po 50. roku ochabuje, ztrácí sílu a klesá její objem (sarkopenie) • U mužů je v celé škále fenotypových projevů heritabilita vyšší • U statické síly svalů se heritabilita pohybuje mezi 0, 52 – 0, 82 u adolescentů, 0, 5 – 0, 7 u dospělých lidí a okolo 0, 5 u starých lidí • Dynamická síla 0, 46 – 0, 87 • Objem svalové hmoty – závisí na typu svalu, heritabilita 0, 2 – 0, 95 Kromě účinku genů a vlivu prostředí se do funkce a množství svalů zapojují i epigenetické procesy a to zejména mi. RNA jako nástroj regulace exprese a metylace DNA. Metylace DNA se výrazně liší mezi jednotlivci v průběhu jejich života a je tedy částečně zodpovědná za snižování heritability.

Geny asociované s fyzickou aktivitou a jejich polymorfismy Při fyzické aktivitě se podmínkám zátěže přizpůsobují svaly, šlachy, respirační systém a kardiovaskulární systém - míra této adaptability je však dána geneticky. Fyzická aktivita člověka a schopnost zvládat zátěž byla a je pod silným selekčním tlakem a podléhá přírodnímu výběru - našim předkům tyto schopnosti umožňovaly získat jídlo a přežít. V paleolitu musel člověk lovit 3 – 4 x v týdnu a při lovu ušel 14 – 19 km, mezi jednotlivými aktivitami odpočíval. Genetická variabilita a adaptabilita svalové soustavy probíhá na dvou úrovních – transkripční aktivitě a strukturních variantách funkčních proteinů. Mapa polymorfismů zodpovědných za adaptaci k fyzické námaze 214 autozomálních genů, 7 genů na chromozomu X a 18 mitochondriálních genů (Brai et al. , 2009). Tyto geny lze rozdělit dle jejich funkce do skupin: Vytrvalostní geny Geny pro sílu Geny spojené se zraněními Geny pro vnímání zátěže Genový doping x Terapeutické využití

Vytrvalostní geny Adaptace k vytrvalostním aktivitám souvisí především v reakci těla na hypoxii. Klíčovou roli hrají mitochondriální geny a nukleární geny zodpovědné za energetický metabolismus: • PPAR (peroxisome proliferator – activated receptor) Receptor, který reguluje expresi tisíců dalších genů zapojených do metabolismu tuků a cukrů, zejména pak ve svalech. SNP 294 T/C v PPAR sigma je zodpovědný za zvýšené množství tohoto receptoru a lepší adaptaci metabolismu k vytrvalostním aktivitám. • NRF 1, NRF 2 (Nuclear respiratory factor) NRF 1 Indukuje biogenezi mitochondrií, interakce mezi mt. DNA a nu. DNA, NRF 2 se váže na promotory genů které zajišťují oxidativní fosforylaci. SNP v intronu 3 A/G je zodpovědný za lepší adaptaci metabolismu k vytrvalostním aktivitám

Vytrvalostní geny • HIF (Hypoxia inductible factor) Faktor zodpovědný za adaptaci k oxidativnímu stresu, reguluje přes 200 genů zahrnutých do energetického metabolismu, angiogeneze a erytropoézy. Při normálním stavu jsou tyto faktory neaktivní, začnou působit až při nedostatku kyslíku. HIF 1 je nespecifický, HIF 2 je tkáňově specifický. Podjednotka HIF je kódována genem EPAS – 1, který je zodpovědný za adaptaci Tibeťanů na vysokohorské podmínky. HIF 1 – alfa gen, resp. SNP (pro 582 ser) je asociován s adaptací na vytrvalostní aktivity. • ADRB 1/2/3 (beta adrenergic receptor) Přítomen v srdci reguluje metabolismus, ADRB 1 rs 1801253 C/G, vyšší výdrž při fyzické aktivitě; ADRB 2 rs 1042713 G/A, A alela vyšší BMI, G je přítomna u elitních atletů – mužů; ADRB 3 rs 4994 T/C, C je přítomna u žen – atletek • EDN 1 (Endothelin) Zodpovědný za vazokonstrikci. Reguluje krevní tlak, rs 5370 G/T; T alela je spojena s hypertenzí • EPOR (Erytropoetinový receptor) – reguluje tvorbu a dozrávání červených krvinek • Geny pro adaptaci funkce kardiovaskulární soustavy - CHRM 2, BDKRB 2, NOS 3, VEGF • ACE (Angiotensin converting enzym)

Silové geny • ACE (angiotenzin – converting factor) Enzym působí jako vazokonstriktor, v populaci se nachází ve dvou alelách ACE I (inzerce) a ACE D (delece). Polymorfismus je dán nikoliv SNP, ale delecí nebo inzercí 287 pb v intronu. I/I genotyp je spojen s mírnou aktivitou enzymu v séru a byl nalezen v krvi maratonských atletů a triatlonistů. Je také spojen se schopností vysokohorských výstupů nad 8000 m. n. m. Alela I/D nebo D/D je naopak četná u sprinterů a silových sportovců. • ACTN 3 (alpha sctininskeletal muscle isoform) Tento protein se váže na aktinová filamenta v Z linii sarkomery a účastní se rychlé svalové kontrakce. Genotyp X 577 X a R 577 X ( rs 1815739 C > T) má redukovanou syntézu tohoto protein, naopak genotyp R/R je spojen s vyšší koncentrací ACTN 3 ve svalu a četnější u sportovců provozující silové a rychlostní sporty. T alela se vyskytuje u 25% Asiatů, 18% Evropanů, ale pouze u 1% obyvatel Afriky • MM (creatine kinase isoenzyme) Teno enzym je zodpovědný za tvorbu APT z ADP. Polymorfismus A/G způsobuje vyčerpávání energie svalů za kratší časový úsek. • IGF – 1 Ovlivňuje množství a sílu svalů. Inzerce repetice (16 – 22, motiv CA) v promotoru genu negativně ovlivňuje sílu a množství svalů v pozdějším věku. • MSTN (Myostatin, growth differentiation factor 8, GDF-8) Negativní regulátor růstu, produkován myocyty, homozygotní sestava je spojena s enormním nárůstem svalové hmoty. Etnické rozdíly v SNP v tomto

Geny spojené se zraněními • AB 0 • COLA 1, COL 5 A (kolagen typu I a V) • MMP 3 (Metalloprotiennase-3) • TNC (Tenascin) - Asociace se zraněním Achillovy šlachy Geny pro vnímání zátěže • 5 HTT (serotonin transporter) Gen je přítomen v populaci ve dvou alelách – L (long) a S (short). LS a LL genotyp je spojen s pesimismem. • BDNF (brain – derived neurothrofic factor) Tento enzym je exprimován převážně v mozku, kde se podílí na neuroplasticitě, ale také ve svalech. Zvýšená exprese je monitorována při fyzické zátěži. Je – li přerušena, po cca dvou týdnech se dostavuje úzkost, neklid a rozčilení. SNP G/A na 196. pozici je spojován s nižší motivací a radostí z pohybu.

Rozdíly mezi populacemi • Patrné zejména ve sportovním uplatnění v druhé polovině 20. století • Rozdíly mezi poměrem tuková tkáň/svalová tkáň nebyly detekovány mezi Asiaty, Evropany a Hispánci • Afroameričané mají poměr nižší

Negroidní populace Bantuský typ Nilotský typ

Tuková tkáň • Funkce: rezervoár energie, termoregulace, sekundární pohlavní znak, endokrinní a parakrinní orgán • Tvořena adipocyty • Hnědá • Bílá • Béžová

Rozložení tuku • 20 – 50 % objemu těla • Útrobový = viscerální • Podkožní = Andromorf Gynomorf Faktory: pohlaví, věk, množství tuk, genetické predispozice, stresové faktory, populační afinita

Tuková tkáň jako endokrinní orgán Adiponectin • Zvyšuje utilizaci a transport glukózy a neesterifikovaných mastných kyselin (NEMK) do svalových, jaterních a tukových buněk. Tyto účinky jsou zajištěny pomocí AMP-kinázy, která při poklesu buněčného ATP obnovuje energetické rovnováhy v buňce (např. β-oxidace lipidů a Glc). Také působí proti rozvoji aterosklerózy. Leptin • Ovlivňuje hypotalamická centra sytosti, čímž způsobuje omezení příjmu potravy a stimuluje energetický výdej. Receptory na leptin mají myocyty, adipocyty, hepatocyty a β-buňky pankreatu. Na adipocyt má účinky podobné jako inzulin (stimuluje ukládání zásob-syntéza glykogenu, inhibice lipolýzy), v myocytu aktivuje AMP-kinázu (zvyšuje oxidaci triglyceridů), a tím chrání kosterní sval před nadbytkem TAG. V pankreatických buňkách inhibuje produkci inzulinu. Rezistin • Potlačuje vliv inzulinu na využití glukózy a snižuje glukózovou toleranci. K těmto výsledkům se došlo pouze na myších modelech. Visfatin • Hormon produkovaný lymfocyty tukové tkáně, zvyšuje transport glukózy v myocytech, lipogenezi a diferenciaci adipocytů a snižuje produkci glukózy v hepatocytech. Zvýšenou lipogenezou a diferenciací zvyšuje depozitní schopnost viscerálních adipocytů, které tak pojmou více lipidů, které by jinak narušovaly metabolizmus ostatních na inzulin citlivých tkání. Zvýšená depozitní schopnost způsobená diferenciací adipocytů.

Metabolismus tuků • Mitochondrie – β-oxidace mastných kyselin (do mitochondrie vstupují MK s kratším řetězcem volně, s delším řetězcem (od C 16) pomocí karnitinového přenašeče, β-oxidaci v matrix mitochondrií provádějí 3 typy dehydrogenáz (kódované různými lokusy) podle délky řetězce MK) • Endoplazmatické retikulum – syntéza a sekrece lipoproteinů (tvorba TAG v zevní membráně, v lumen ER se spojují s cholesterolem, fosfolipidy a Apo-B, další modifikace (např. glykosylace Apo-B) probíhá v GK) • Lyzosomy – hydrolýza lipidů kyselými hydrolázami (lipázy, fosfolipázy, glykosidázy, sulfatázy) na jednotlivé molekuly (MK, glycerol, sfingosin, hexózy, sulfát, cholesterol), které pak difundují přes lyzosomální membránu do cytosolu • Peroxisomy – metabolismus cholesterolu a MK (zejména oxidace MK s dlouhým řetězcem), oxidace probíhá za účasti kyslíku, vzniká H 2 O 2, který je štěpen katalázou

Obezita • Příčiny: chuťová preference tuků a sladkého, snížená spontánní pohybová aktivita, aktivita LPL a HSL, „nastavení“ hypotalamických center hladu a sytosti (Prader-Williho syndrom), endokrinopatie: Cushingův syndrom, hypothyreóza, insulinom, léčiva sulfonylurey, thyreostatika, kortikoidy

Obezita • • • Měření obsahu tukové tkáně (WHO) BMI - tedy poměr hmotnosti (v kg) a druhé mocniny výšky jedince (v metrech) Měření obvodu pasu - vysoké riziko u mužů nad 102 cm, u žen nad 88 cm. Typ obezity androidní gynoidní Antropometrie – měření tloušťky kožních řas kaliperem. Bioelektrická impedance – stanovení obsahu tukové tkáně, beztukové hmoty a hydratace Stanovení energetického příjmu (vyhodnocení jídelníčku) a výdeje (přímá nebo nepřímá kalorimetrie) Pomocná vyšetření Glykémie, sérový insulin, lipidy (celkový cholesterol, HDL, TAG), urikémie, bilirubin, ALT, GMT, ALP, urea, kreatinin, EKG, hormonů

Komplikace obezity • • Kardiovaskulární choroby – hypertenze, ICHS, arytmie Respirační Jaterní steatóza, cholelitiáza Diabetes melitus II. Artrózy Kožní onemocnění Psychosociální poruchy

Geny Stravovací návyky Epigenetika Obezita Populační variabilita Nutrigenomika Prostředí Životní úroveň Styl života

Podstata obezity • V minulosti ukládání tuku – EVOLUČNÍ VÝHODA • Kalorická strava a nedostatek pohybu! • I hubení lidé mohou mít „tučné“ polymorfismy • Metabolický syndrom = abdominální obezita, vysoký krevní tlak, vysoká hladina triacylglycerolu, nízká hladina HDL cholesterolu, diabetes melitus 2. typu …. rakovina, problémy s reprodukcí, demence, psychiatrická nemocnění

Genetický základ obezity • Asociační studie Kombinace analýz antropometrických měření a detekce polymorfismů DNA Heritabilita – okolo 50% (30% – 70%) Studie MZ dvojčat – často stejné prostředí!

Výzkum rodokmenů • Příbuzní - studium rodokmenů • Hledání genů spojených s obezitou, které se přenáší z generace na generaci • Vzácné syndromy (monogenní obezita) – pouze 3% případů obezity • Nejsou způsobeny životním stylem, ale funkčními mutacemi v genech zodpovědných za apetit, homeostázu a metabolismus

Výzkum rodokmenů • Prater-Williamsův syndrom • Bardet–biedlův syndrom - Strabismus, astigmatismus, - 15. chromozom - oči ve tvaru mandle, úzké čelo, polydaktylie, syndaktylie, trojúhelníkový tvar horního rtu brachydaktylie, růstová a a malé ruce a nohy, snížená mentální retardace, poruchy ledvin, poruchy hybnosti, svalová síla, problémy s cukrovka, hypodoncie, koordinací pohybů a kardiovaskulární onemocnění a rovnováhou, mentální poruchy, poruchy sluchu retardace (IQ okolo 70)

Asociační studie • • 2 typy experimentů – asociace v rodině, kontrola - vzorek Respondenti rozděleni podle výšky, váhy, pohlaví, BMI a dalších indexů Metabochip (Illumina) Téměř 200 000 SNP spojených s cukrovkou, kardiovaskulárními chorobami, metabolismem cukrů a tuků, krevním tlakem, výškou, váhou, Kontrolní skupina Vzorek

Metabolismus tukové tkáně a adipocytů Tuková tkáň: adipocyty, cévní endotel, fibroblasty, makrofágy… Normální váha (BMI pod 25) Nadváha (BMI 25 – 30) Nárůst počtu makrofágů a T buněk (CD 8) a jejich diferenciace, proliferace tukových buněk Obezita – metabolický syndrom (BMI nad 30) Nekróza adipocytů – tumor nekrotizující faktor – imunitní odpověď – ZÁNĚT Angiogeneze, destrukce okolní tkáně a nahrazení fibrocyty Metabolické změny – přepis zcela jiných genů, rezistence k inzulínu

Adipocyt Mastné kyseliny Glukóza Inzulin + receptor Ukládání zásob VISFATIN LEPTIN REZISTIN Adipocyt komunikuje s okolím Probíhá ukládání i uvolňování energie Normální endokrinní funkce Uvolnění zásob – Mastné kyseliny + glycerol ADIPONEKTIN

Obézní adipocyt

Leptin Normální váha Obezita • Udržuje energetickou homeostázu • Omezuje příjem potravy a zvyšuje energetický výdej • Signalizuje množství tuku v organismu a nutriční zásoby • Přímo inhibuje koncentraci intracelulárních lipidů, zvyšuje vychytávání glukózy a jaterní glukoneogenezi. • Podílí se také na regulaci kardiovaskulárních (aktivace sympatiku, zvyšování krevního tlaku, indukce angiogeneze) a imunitních funkcí • Nárůst produkce leptinu narůstající tukovou tkání • Leptinová rezistence receptorů v mozku – špatná regulace hladu • Vysoká koncentrace leptinu v mozku, nižší v séru – nereaguje s dalšími hormony zapojenými do řízení regulace energie • Objeveno 6 mutací způsobující morbidní obezitu – terapie účinky zmírní • Podporuje záněty v tukové tkáni

Obézní adipocyt

Resistin Normální váha • Objeven v roce 2002 • Ve zdravé tkáni je jeho exprese minimální a funkce neznámá Obezita • Nárůst exprese • Nárůst hladiny „špatného cholesterolu“ a jeho usazování v endotelu • Arterioskleróza • Pro – zánětlivé procesy v tukové tkáni: interleukiny a tumor nekrotizující faktor • Pravděpodobně způsobuje rezistenci k inzulinu

Obézní adipocyt

Adiponektin Normální váha Obezita • Vysoká koncentrace, s věkem • Jeho exprese je snížena, ale se zvyšuje přesný princip není znám • Receptory v celém těle • Po ztrátě hmotnosti se jeho hladina zvýší do normy • Zapojen do metabolismu tuků a cukrů, regulace pomocí NO • Potlačuje následky obezity • Zvyšuje lipolýzu

Počet studií P-value Angiotensin I-converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1 17 q 24. 1 6 0. 05– 0. 0023 ADIPOQ Adiponectin, C 1 Q and collagen domain containing 3 q 27 11 0. 05– 0. 001 ADRB 2 Adrenergic, beta-2 -, receptor, surface 5 q 31–q 32 20 0. 05– 0. 0001 ADRB 3 DRD 2 Adrenergic, beta-3 -, receptor Dopamine receptor D 2 Guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3 5 -hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2 C Interleukin 6 (interferon, beta 2) Insulin Low density lipoprotein receptor (familial hypercholesterolaemia) Leptin (obesity homologue, mouse) Leptin receptor Lipase, hormone-sensitive Melanocortin 4 receptor Nuclear receptor sub-family 3, group C, member 1 (glucocorticoid receptor) Perilipin Peroxisome proliferative activated receptor, gamma Resistin Tumor necrosis factor (TNF superfamily, member 2) Uncoupling protein 1 (mitochondrial, proton carrier) Uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier) Uncoupling protein 3 (mitochondrial, proton carrier) 8 p 12–p 11. 2 11 q 23. 2 29 5 0. 05– 0. 001 0. 03– 0. 002 12 p 13. 31 14 0. 05– 0. 001 Xq 24 7 p 21 11 p 15. 5 10 6 7 0. 05– 0. 0001 0. 03– 0. 003 0. 05– 0. 0002 19 p 13. 2 5 0. 04– 0. 001 7 q 31. 3 1 p 31 19 q 13. 2 18 q 22 10 16 5 8 0. 05– 0. 003 0. 04– 0. 0001 0. 05– 0. 002 0. 04– 0. 002 5 q 31 10 0. 05– 0. 001 15 q 26 3 p 25 19 p 13. 2 6 p 21. 3 4 q 28–q 31 11 q 13. 3 11 q 13 5 30 5 9 10 11 12 0. 05– 0. 0008 0. 05– 0. 001 0. 048– 0. 001 0. 05– 0. 004 0. 05– 0. 001 0. 049– 0. 0005 Gen Protein ACE GNB 3 HTR 2 C IL 6 INS LDLR LEPR LIPE MC 4 R NR 3 C 1 PLIN PPARG RETN TNF UCP 1 UCP 2 UCP 3 Chromozom http: //www. nature. com/nature/journal/v 519/n 7542/fig_tab/nature 14115_ST 2. html

Další faktory ovlivňující obezitu • • • Rozložení tuku Věk Pohlaví Způsob života Etnicita

Rozložení tuku • • • Výzkumy pomocí CT Podmíněno geneticky i hormonálně Rozdíl mezi etniky Mění se v průběhu života Hlavní faktor pro predispozice k metabolickému syndromu Vliv stresu, kouření a alkoholu

Pohlaví Ženy Muži • Více adipocytů • Větší adipocyty • O 20% více tuku i u štíhlých žen • Podkožní tuk • Vliv estrogenu – urychluje lipolýzu • Viscerální tuk • Více cholesterolu a mastných kyselin v séru • Vliv testosteronu – zvyšuje insulinovou senzitivitu, stimuluje lipolýzu • Inzulinová rezistence – transportní proteiny v krevní plasmě – málo testosteronu

Věk • Nárůst viscerálního tuku u mužů i u žen • Nárůst cholesterolu i mastných kyselin (více u mužů) • Korelace věk ženy a obvod pasu (i před menopauzou) • Změny ve struktuře tkáně • Celulitida

Způsob života Pohyb: • Sedavý způsob života • Automobilová doprava • Nedostatek pohybu • Onemocnění pohybového aparátu • Absence sociálního kontaktu • …. . Příjem většího množství kalorií než je Jejich výdej Strava „Junk food“ – málo výživných látek a vitamínů, nadmíra soli, cukru, mouky a tuku (bílé jedy) Western diet – šíření fastfood jídla i do rozvojových zemí Nutrigenetika Nutrigenomika Stres: Eustres x Disstres Aktivace dráhy: sympaticus hypothalamus hypofýza nadledviny glukokortikoity (kortizol) v tukové tkáni OBEZITA

Etnicita • Studie v USA, UK a Japonsku • Rozdíly v BMI a % tuku v těle • Různá etnika (Afroameričané, Euroameričané, Hispánci, J a Z Asiaté) mají různý výskyt obezity i metabolického syndromu • Rozdíly mohou pramenit z odlišného genetického základu ale i ze sociokulturního zázemí

Geografické rozložení obezity • Dospělí

Geografické rozložení obezity • Děti

Populační variabilita rozložení tuku • Eskymáci – Inuitská dieta • Afričané – steatopygie

Evoluční význam ukládání tuku • U přírodních národů je obezita vzácná • V minulosti ukládání tuků poskytovalo selekční výhodu • Teorie „šetrných genů“ • Teorie „Life history“ • Zásobárna energie pro: Hladovění Nečekané události Adaptace na chlad Růst Energie pro vývoj mozku Reprodukce Imunita Psychosociální stres Adaptace na malárii