FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA HIPONATREMIA Luis lvarez

FUNDAMENTOS DEL MANEJO DE LA HIPONATREMIA Luis Álvarez Sección Nefrología Marzo 2010

INTRODUCCIÓN q Concentración de Na plasmático ≤ 135 m. Eq/L q Trastorno electrolítico más frecuente: prevalencia 2. 5% de pacientes hospitalizados (2/3 desarrolladas durante el ingreso) q La mayor parte oligo o asintomáticas. . q Trascendencia clínica: Ø Hiponatremia aguda asocia alta morbimortalidad Ø Mortalidad en pacientes con hipo. Na mayor sobre la enfermedad de base Ø Manejo incorrecto correción rápida afectación neurológica severa y muerte

INTRODUCCIÓN Na intercambiable(i) + K (i) [Na]p = Agua corporal total NORMONATREMIA: Ingesta hídrica = Excreción agua (Osm p: 280 -285 m. Osm/Kg) Mecanismos de control: -Sed: o ingesta oral para equilibrar pérdidas (piel, respiración y riñón) -ADH: retención de agua en T. colectores : formación de orina concentrada Na y/o agua corporal Osm (p) supresión de ADH túbulos impermeables al agua orina diluida con Osm (u) baja: perder agua libre para aumentar la Osm (p) Na y/o agua corporal Osm (p) se activa mecanismo de la sed para aumentar volumen ingesta oral ADH retención renal de agua libre orina concentrada con Osm(u) elevada retener agua libre para Osm(p) Las disnatremias se establecen cuando un factor etiológico supera a los mecanismos de control desplazándose el equilibrio hacia un estado hipo o hipernatrémico según la causa.

PAPEL DE LA VASOPRESINA EN LAS HIPONATREMIAS § Liberación ADH estimulada por: Osm (p): + osmorreceptores hipotalámicos Presión en barroreceptores de seno carotideo, cayado aórtico, aurícula y sistema venoso pulmonar § Cuando la Osm (p) por debajo de un valor: la ADH se hace indetectable para producir aumento de diuresis y prevenir un estado hiposmolar. En estados patológicos, esta supresión puede fallar por: q Ausencia de respuesta a la hiposmolaridad; En el SIADH (Síndrome de secreción inadecuada de ADH) hay un exceso de producción ADH (hipotalámica o ectópica) retención de agua libre e hiponatremia sin ser posible suprimir la producción “autónoma” de ADH a pesar de hipo. Osm (p). q Estímulo hemodinámico sobre los barroreceptores; estados edematosos (insuficiencia cardiaca, cirrosis) condicionan hipovolemia relativa producción de ADH a pesar del estado hiposmolar progresivo. HIPONATREMIA HIPOSMOLARIDAD estímulo de ADH

CLASIFICACION HIPONATREMIA HIPOTONICA O HIPOSMOLAR Ø Se clasifican según el estado de volumen de agua del paciente que ha determinado el descenso de Na: Hipovolémica: hiponatremia con depleción de volumen eficaz Euvolémica: hiponatremia con volemia normal Hipervolémica; hiponatremia con sobrecarga hídrica Ø El diagnóstico etiológico inicial no siempre posible Ø Conocer el estado hídrico del paciente si: ESENCIAL diferenciar el tipo de hiponatremia del paciente CONDICIONA EL TIPO DE TRATAMIENTO

HIPOVOLÉMICAS -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas -Tratamiento diurético: *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso ETIOLOGIA -Déficit mineral corticoide: *Déficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH -Perdida cerebral de Na: tras Neuro. Qx o lesiones SN VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr, Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro EUVOLEMICAS HIPERVOLÉMICAS

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS üTumores : pulmonares, duodenal, timomahipotalámica -SIADH: ADH circulante -Pérdidas digestivas -Síndrome nefrogénico de diuresis ü Afectación del SNC: tumores, (mutación abscesos, hematoma subdural, meningitis, inapropiada receptor V 2) -Tratamiento diurético LES ETIOLOGIA -Déficit mineral corticoide -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): ü Fármacos: tricíclicos, fenotiacinas, oxitocina, carbamacepina, *Perdida agua iones (sudor, respiración): ciclofosfamida ADH -Perdida cerebral de Na *Ingesta agua abundante durante carrera (4 -5 h): el agua ingerida es reabsorvida pulmonares: TBC, neumonías víricas o ü Enfermedades aspergillosis, ventilación mecánica VOLUMEN PLASMATICO ü Infección VIH CLINICA Ur, Cr, Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro ü Otras: Déficit de corticoides, hipotiroidismo… bacterianas,

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS -SIADH: ADH circulante hipotalámica -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético ETIOLOGIA -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr, Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro -Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V 2) -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4 -5 h): el agua ingerida es reabsorbida HIPERVOLÉMICAS

HIPOVOLEMICAS -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético ETIOLOGIA -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na EUVOLEMICAS HIPERVOLEMICAS -Síndrome nefrógenico de diuresis inapropiada (mutación receptor V 2) INSUFICIENCIA CARDIACA -SIADH: -Deficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio fisico extremo (maraton) VOLUMEN PLASMATICO CLINICA Ur, Cr, Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro CIRROSIS

INSUFICIENCIA CARDIACA HIPOVOLEMICAS EUVOLEMICAS SOBRECARGA HÍDRICA -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas supresión ADH dúrético: -Tratamiento Presión auricular *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso Hip. Osm -Deficit mineral corticoide: PNA ETIOLOGIA *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH HIPERVOLEVICAS -SIADH: ADH circulante hipotalamica Diuresis de aguade libre -Síndrome nefrógenico diuresis inapropiada (mutación receptor V 2) Hipo. Na INSUFICIENCIA CARDIACA -Deficit de esteroides E xcreción -Hipotiroidismo agua-Na -Polidipsia 1ª CIRROSIS -Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, : respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4 -5 h): el agua ingerida es reabsorvida -Perdida Presión barroreceptores cerebral de Na: tras Neuro. Qx o lesiones SN No suprimible de ADH retención agua libre *Activación del eje R-An-Ald: por la pérdida de Na y agua VOLUMEN PLASMATICO Normal LA RETENCIÓN DE AGUA MEDIADA POR ADH Y EXCRECCION DE SODIO ortostatismo. , mucosas secas, pliegue + No depleccion ni socrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP POR EL PNA SUPERAN LOS MECANISMOS DE COMPENSACION: MAYOR RETENCION DE AGUA HIPONATREMIANormal HIPERVOLEMICA Ur, Cr, Úrico o algo Variable. BNP CLINICA Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro <30 (bajo) >30 (alto) <30

HIPOVOLÉMICAS -Pérdidas digestivas -Tratamiento diurético ETIOLOGIA -Déficit mineral corticoide -Perdida cerebral de Na EUVOLÉMICAS -SIADH: -Síndrome nefrogénico de diuresis inapropiada (mutación receptor V 2) CLINICA Ur, Cr, Úrico Na (u) Osm(p) Osm (u) SF 0. 9% 0. 5 -1 litro INSUFICIENCIA CARDIACA -Déficit de esteroides -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª -Ejercicio físico extremo (maratón): VOLUMEN PLASMATICO HIPERVOLÉMICAS CIRROSIS

HIPOVOLÉMICAS EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS -SIADH: ADH circulante -Pérdidas digestivas: vómitos diarreas CIRROSIS hipotalamica -Síndrome nefrógenico paracentesis) de -Hiponatremia crónica en 30 -35% (tratamientos diuréticos, diuresis inapropiada (mutación -Tratamiento dúrético: -Indicador de mal prónostico sobre hepatopatía receptor V 2) *Tiazidas: (75%); mujeres, edad avanzada, recurre *Furosemida: tras meses de uso ETIOLOGIA -Deficit de esteroides HIPERTENSIÓN PORTAL -Deficit mineral corticoide: *Deficit de ACTH: falla la supresión de ADH *Insuficiencia adrenal 1ª: perdida de Na con hipovolemia y activación de ADH VASODILATACIÓN ESPLACNICA -Perdida cerebral de Na: tras Neuro. Qx o lesiones SN INSUFICIENCIA CARDIACA TRATAMIENTO DIURETICO -Hipotiroidismo -Polidipsia 1ª CIRROSIS PERDIDA RENAL AGUA -Ejercicio fisico extremo (maraton): *Perdida agua iones (sudor, respiración): ADH *Ingesta agua abundante durante carrera (4 -5 h): el agua ingerida es reabsorvida HIPOVOLEMIA “SISTEMICA” EFICAZ Y SODIO NO SUPRIMIBLE DE ADH VOLUMEN PLASMATICO Normal ortostatismo. , mucosas secas, pliegue + No depleccion ni socrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP Ur, Cr, Úrico Normal o algo Variable. BNP Na (u) <30 (bajo) Osm(p) (<275 m. Osm/Kg) Osm (u) (>100 , >300 m. OSm) (+ R-An-Al) CLINICA SF 0. 9% 0. 5 -1 litro RETENCION DE AGUA LIBRE >30 (alto) HIPONATREMIA CON HIPERVOLEMIA <30

HIPOVOLÉMICAS ETIOLOGIA Tratamiento diurético EUVOLÉMICAS HIPERVOLÉMICAS INSUFICIENCIA CARDIACA SIADH CIRROSIS VOLUMEN PLASMATICO Normal CLINICA ortostatismo, mucosas secas pliegue + No depleción ni sobrecarga hídrica Edemas, ascitis, EAP Normal o algo Variable. BNP Na (u) < 30 (bajo) >30 (alto) < 30 Osm(p) Osm (u) Ur, Cr, Úrico SF 0. 9% 0. 5 -1 litro Na Sin sobrecarga hídrica (<275 m. Osm/Kg) (+ R-An-Al) Na = o Sobrecarga hídrica contraindicada

DIAGNÓSTICO Esencial clasificar la hipo. Na en hipo/eu/hipervolémica para ajuste de tratamiento Na <135 solicitar: ◦ Ur, Cr, Urico: en hipo y en euvolémica ◦ Na (u); en euvolémica y hipo/hiper ◦ Osm (u): en hipo/hiper y en euvolémica ◦ Osm (p): en las tres Hipo. Na = Hipo. Osm(p); excepciones: § Pseudohiponatremia: lípidos y proteínas condicionan un aumento de Osm(p) atrayendo agua al espacio vascular y produciendo una falsa hiponatremia “dilucional” § Hiponatremia isotónica o hiperosmolar: hiperglucemias: la glucosa es fuerte osmol atrayendo agua al espacio extracelular e induce diurésis osmótica:

TRATAMIENTO q Difícil predecir con exactitud el incremento de Na con fluidos q Adaptación cerebral a la hiponatremia: ü Hiponatremia <48 horas: no hay tiempo para la celula al cambio de osmolaridad ü Hiponatremia >48 horas: las células extraen solutos de su interior hacia el espacio extracelular para compensar la hipo. Osm extrac. y evitar que entre agua a la célula ü Un correción rápida: MIELINOLISIS PONTINA: Ø Al restaurar rápidamente la Osm extracelular la célula no se ha adaptado y se produce entrada masiva de agua: edema cerebral y desmielinización osmótica Ø Raro que suceda con hipo. Na >120 y crónicas aun cuando se corrija bruscamente el Na (p)

BASES PARA LA CORRECIÓN v Objetivo: restaurar Na por encima de 130 m. Eq/L sin lesionar SNC v Determinar si es: Ø Hipovolémica + S. F 0. 9% + Bicarbonato 1/6 M 1 litro 154 m. Eq Na 1 litro 166 m. Eq Na . Ø Euvolémica: evitar infusiones >35 ml/h (800 -1000 ml/día) Ø Hipervolémica: líquidos totales 1 litro/dia: hipertónicos Ampolla Cl. Na 10% 17 m. Eq de Na Ampolla Cl. Na 20% 34 m. Eq de Na

BASES PARA LA CORRECIÓN v Cálculo de déficit de Na a reponer 0. 6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) v Aumentar máximo: 10 -12 m. Eq/L las primeras 24 horas y <18 m. Eq/L en las 48 horas: ◦ Ej: si partimos de Na 100: el 1 er día máximo subirlo a 110 el 2º día: máximo 118 v Hiponatremia severa en situación clínica grave (convulsiones, coma): aumentar 2 -4 m. Eq/L en 2 -4 horas usando hipertónicos

Varón de 70 Kg con Na 101 m. Eq/L. La Osm plasmática será siempre baja (si alta pseudohiponatremia/hiperglucemia) Hipo/Eu: SF 0. 9 154 m. Eq Hiper: Cl. Na 10% 17 m. Eq Cl. Na 20% 34 m. Eq HIPOVOLÉMICA (TIAZIDAS) Depleción clínica, Ur, Cr, úrico Na (u) bajo, Osm (u) alta 1 er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0. 6 x 70 x (111 -101) Déficit de Na: 420 m. Eq Primeras 24 horas: SF 0. 9% 3000 : 154 x 3: 462 m. Eq 2500: 154 x 2. 5 : 385 2500 de SF 0. 9>% iv en 24 horas Segundo día: SF 0. 9% Na 110 a 119 0. 6 x 70 x(119 - 110): 378 Décifit de Na: 0. 6 x Peso (Kg) x (Na deseado – Na actual) Tasa de corrección: 10 -12 Meq en 24 horas y máximo 18 en 48 h Gravedad: 2 -4 m. Eq en 2 -4 horas con hipertónicos EUVOLÉMICA (SIADH) No depleción clínica, Ur, Cr, úrico normal Na (u) alto Osm (u) baja 1 er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0. 6 x 70 x (111 -101) Déficit de Na: 420 m. Eq Primeras 24 horas: máximo 1 litro SF: 154 m. Eq + 7 Cl. Na 20% (238): 392 m. Eq 1 litro de SF 0. 9 con 7 amp Cl. Na 20% iv en 24 horas Segundo día: SF 0. 9% Na 108 a 119 0. 6 x 70 x(119 - 108): 462 SITUACION DE EMERGENCIA (COMA, CONVULSIONES…): Aumentar Na de 101 a 105 en 2 -4 horas: Déficit de Na: 0. 6 x 70 x (105 – 101: 168 m. Eq 500 ml de SF: 77 m. Eq + 2 Cl. Na 20% (68) : 145 500 ml SF 0. 9% + 2 amp Cl. Na 20% iv en 4 horas HIPERVOLÉMICA (ICC, cirrosis) Edemas, ascitis, EAP Na (u) bajo Osm (u) alta 1 er día: subir a 111 (Na deseado) 2º día: el Na no > 119 Déficit Na: 0. 6 x 70 x (111 -101) Déficit de Na: 420 m. Eq Primeras 24 horas: máximo 1 litro/total restringir líquidos orales y fluidos <500 ml/día 0. 5 litro SF: 77 m. Eq + 9 Cl. Na 20% (306) 383 m. Eq 0. 5 litros de SF 0. 9 con 9 amp Cl. Na 20% iv en 24 horas *ICC: crónicas, >120 y oligosintomáticas: -líquidos orales < 1 litro día -ajustar diuréticos para mantener diuresis >= a volumen administrado (mínima dosis de furosemida eficaz) *CIRROSIS: -Hipo. Na perpetuada por paracentesis, diuréticos crónicos y restricción de sal

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ADH: VAPTANES q Hay 3 subtipos conocidos del receptor para ADH: V 1 a: vasoconstricción, agregación plaquetaria V 1 b: secreción de ACTH pituitaria V 2: en túbulo colector renal y endotelio vascular: respuesta antidiurética, estimula el factor de von Willebrand y factor 8, y vasodilatación q VAPTANES: Ø Desarrollados sobre los 70 -80. 1993: primeros “éxitos” por bloqueos selectivos V 2; v. Conivaptán: V 1 a y V 2: aprobado por FDA desde 2007 solo su forma iv v. Tolvaptán: V 2: aprobado por FDA en forma oral v. Relcovaptan, Mozavaptan y Satavaptan: V 2 (ensayos clínicos fase 3) Ø Uso clínico: ü No indicados en formas hipovolémicas (agravan dicha situación). ü Conivaptan iv y tolvaptán oral: UNICOS con indicación en hiponatremias eu o hipervolémicas Ø Tasa de corrección usando vaptanes: la misma. No claro si solos o asociado a fluidos

CONIVAPTAN Vaprisol 20 mg Amp 100 ml Dosis: ◦ 20 mg iv en 30 minutos seguido de perfusión continua de 20 mg/24 horas ◦ Poco aumento de Na: 40 mg/24 horas máximo durante 4 días y suspender ◦ Si el aumento es mayor de 12 m. Eq/día o 18 m. Eq/48 h: suspender y valorar infundir S. glucosado 5% para disminuir Na ◦ No hay datos sobre si reiniciar el tratamiento si recurre la hipo. Na al suspender • Efectos 2º: Ø >10%: hipotensión ortostática (14%); fiebre (5 -11%); hipokaliemia (10 -22%); reacciones locales a infusión (eritema, flebitis dolor; 63%73%) Ø 1 -10%: HTA (6%); insomnio (4%); confusión (5%); cefalea 8%); prurito (1 -5%); hiper/hipoglucemia (3%); estreñimiento (6%); vómitos (5 -7%) • Indicaciones aprobadas: USO HOSPITALARIO EN EU O HIPERVOLEMICAS v Hiponatremia moderada (>115 -120) con pocos síntomas: solo conivaptan iv v Hiponatremia grave o moderada (<115 -120) con síntomas: dar solo o asociado a fluidos hipertónicos v Hiponatremia grave y sintomática: SIEMPRE CON FLUIDOS HIPERTONICOS • Metabolismo hepático. Vida media 5 -8 horas. Eliminación fecal (80%) y resto renal • No usar en niños ni Cr>2. 5 mg/dl

TOLVAPTAN Samsca comprimidos 15 mg y 30 mg Dosis: ◦ Inicio: 15 mg/día ◦ Tras 24 horas según respuesta: aumentar a 30 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día Efectos secundarios: Ø >10% nauseas, xerostomía, polaquiuria, sed Ø 2 -10%: hiperglucemia (6%); estreñimiento (7%); anorexia (4%) Ø <2%: ACV, TVP, CID, alargamiento del PT, TEP, rabdomiolisis, hemorragia uretral o vaginal, fibrilación ventricular • Indicaciones aprobadas: EU O HIPERVOLEMICA v Pacientes asintomáticos con hiponatremias moderadas (>120) Metabolismo hepático. Inicio de acción 2 -4 horas. Eliminación fecal

PUBLICACIONES 2009 -2010 q q J Am Soc Nephrol 2010: ◦ Hipo. Na eu o hipervolémica moderadas (>120) oligosintomáticas (SALT) ◦ Estudio multicéntrico que evalúa eficacia y seguridad de 30 días de Tolvaptán. ◦ Seguimiento medio 701 día. ◦ Efec. 2º mas comunes polaquiuria, sed, boca seca. ◦ Incremento de Na excesivo a la norma en 5 pacientes. Hipernatremia severa (>145) en 1 paciente ◦ Media de cifras de Na tras terapia : 130 -135. ◦ Respuesta del fármaco comparable en euvolémico o hipervolémicos (cirrosis e ICC). Expert Opin Invest Drugs 2009: Lixivaptán ◦ q ensayo clínico en fase 3: eficaz en SIADH, ICC y cirrosis con pocos efectos secundarios. Pendiente de aprobar por FDA Liver Transpl 2009: Conivaptan: ◦ 15 pacientes con fallo hepático terminal que permanecían hiponatrémicos (>115); se realiza restricción hídrica a 1 litro día y discontinuar diuréticos. ◦ A otro grupo de 9 pacientes de igual características se restringieron líquidos a 1 litro día, se dejó tratamiento con diuréticos y se asoció conivaptan iv: ◦ 15 Pacientes sin diuréticos: media de Na 124 a las 24 horas; 125 a los 2 días ◦ 9 Pacientes con diuréticos y conivaptan: media de Na 127. 7 a las 24 horas; 130. 6 a los días