FRMACOS FIBRINOLTICOS DRA SHEYLA CASAS LAGO MIR II

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR II CARDIOLOGÍA TUTORA: DRA. ROSA CAMPO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 1. 2. 3. Fibrinolisis endógena Clasificación de fibrinolíticos Características de fibrinolíticos Estreptoquinasa Uroquinasa APSAC Prouroquinasa Activador tisular del plasminógeno y sus derivados 4. 5. 6. Indicaciones Contraindicaciones Resultados

FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL PLASMINA Principal enzima del sistema fibrinolítico Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561) Funciones: Fibrina - Degradar fibrina a PDF - Degradar fibrinógeno circulante Ñññ - Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII - Inhibir adhesión plaquetaria Plaquetas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL Vía intrínseca: UK Vía extrínseca: t-PA ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO PAI-1 PLASMINA PLASMINÓGENO Antiplasmina α 2 FIBRINA PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA FIBRINA Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS 19 80 CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA: 1. Fibrinolíticos de 1ª generación: Estreptoquinasa (SK) 19 90 Uroquinasa (UK) 2. Fibrinolíticos de 2ª generación: Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa (rt-PA) Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o anistreplasa (APSAC) 20 00 Uroquinasa de cadena única: prouroquinasa (pro-UK) y saruplasa (rscu-PA) 3. Fibrinolíticos de 3ª generación: Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa (TNK-t. PA) Lanoteplasa (n-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS 1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos: - Estreptoquinasa (SK) - Uroquinasa (UK) - Anistreplasa (APSAC) 2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos: - Activador tisular del plasminógeno y todos sus derivados - Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

FIBRINOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

ESTREPTOQUINASA (SK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: S Proteína de Strept. ß-hemolítico grupo C (Ac anti-SK) S Cadena polipeptídica. PM: 47 k. Da. S Precisa unión a plasminógeno (1: 1) S No fibrinoespecífico: fibrinógeno a 20% FARMACOCINÉTICA: S [SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac anti. SK] S Efecto no directamente proporcional a dosis S Excreción renal S Dosis: 1. 5 MU (30 -60 min) = 543$ EFECTOS ADVERSOS: S Complic. hemorrágicas: locales o HIC S h. TA y bradicardia S Reacciones alérgicas: fiebre, rash, shock anafiláctico S Clínica digestiva: náuseas, vómitos, dolor abdominal… Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

UROQUINASA (UK) ESTRUC. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: S Proteasa obtenida de células renales fetales S 2 cadenas polipeptídicas. PM: 20 y 30 k. Da. S Activador directo de plasminógeno S No fibrinoespecífico FARMACOCINÉTICA: S Vm: 12 -20 minutos. S Efecto fibrinolítico proporcional a dosis S Excreción vía renal S Dosis: 1. 5 MU en bolo y 1. 5 MU en infusión (60 -90 min) EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas S Reacciones alérgicas (raro) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

FIBRINOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o ANISTREPLASA (APSAC) ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: S Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1: 1). PM: 134 k. Da S Centro catalítico cubierto protección frente a inhibidores S No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK) FARMACOCINÉTICA: S Vm: 60 -90 minutos S Dosis: 30 UI EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas S Hipotensión y bradicardia: - frecuente S Reacciones alérgicas S Molestias digestivas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA (pro. UK) y SARUPLASA (rscu-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: S Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK) S PM: 46 k. Da. S Activador directo de plasminógeno S Fibrinoespecífico (a diferencia de UK) FARMACOCINÉTICA: S Vm: 10 minutos. S Excreción vía renal S Dosis: infusión de 80 mg (1 h) EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas S Reacciones alérgicas (raro) Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y ALTEPLASA (rt-PA) ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN: S Proteasa sintetizada por células endoteliales TROMBO CON FIBRINA S Cadena polipeptídica. PM: 68 k. Da. S Por acción de proteasas: cadena única ► doble S 5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa PLASMINÓGENO t-PA S Fibrinoespecífico FARMACOCINÉTICA: EFECTOS ADVERSOS: S Vm: 2 -8 minutos. S Complicaciones hemorrágicas S Eliminación hepática S Interacción: nitroglicerina ( efecto rt-PA) S Reacciones alérgicas e h. TA S Dosis: bolo 15 mg, 0. 75 mg/Kg (30´), 0. 5 mg/Kg (60´) = 2750$ Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): 1558 -1570.

FIBRINOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

RETEPLASA (r-PA) ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: S Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli S Sin dominio Finger ni EGF ni K 1. S PM: 39 k. Da. S Fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: S Vm: 15 minutos. S Excreción renal S Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): 1558 -1570.

TENECTEPLASA (TNK-t. PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN: S Mutante triple de la rt-PA S PM: 70 k. Da. S Fibrinoespecífico (> que rt-PA) S Mayor resistencia a PAI-1 FARMACOCINÉTICA: S Vm: 20 minutos. S Eliminación hepática S Dosis: 0. 5 mg/Kg en bolo = 2750$ EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed Pharmacotherapy 2007: 27(11): 1558 -1570.

LANOTEPLASA (n-PA) ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN: S Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K 1 S PM: 53 k. Da. S Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA) FARMACOCINÉTICA: S Vm: 30 -45 minutos. S Administración en bolo EFECTOS ADVERSOS: S Complicaciones hemorrágicas Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

NUEVOS FIBRINOLÍTICOS DESMOTEPLASA (bat-PA) Ô t-PA aislado de la saliva del murciélago Ô Carece de dominio Kringler 2 Ô Más específica para fibrina que t-PA Ô En estudio para ACV isquémico Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed

INDICACIONES

INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS Ô IAM CON ELEVACIÓN DE ST Ô ICTUS ISQUÉMICO Ô TROMBOSIS CEREBRAL Ô TEP Ô TVP Ô TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO TEP

SCA CON ELEVACIÓN PERSISTENTE ST FIBRINOLISIS cuando no se puede ICP primaria en el plazo recomendado: Tiempo PCM-balón < 2 horas (cualquier caso) Tiempo PCM-balón < 90 min (preferible), en IAM extenso Inicio prehospitalario (indicación clase IIa) FIBRINOLÍTICOS: SK, rt-PA, r-PA, TNK-t. PA ANTIAGREGACIÓN: AAS (150 -325 mg vo) y clopidogrel (dosis de carga 300 mg en ≤ 75 años, dosis de mantenimiento en > 75 años: indicación IIa) ANTICOAGULACIÓN: Enoxaparina o HNF para rt-PA, r-PA y TNK-PA Fondaparinux o enoxaparina o HNF para SK (indic. IIa) Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009; 62(3): e 1 -e 47

CONTRAINDICACIONES

CONTRAINDICACIONES FIBRINOLISIS CONTRAINDICAC. ABSOLUTAS ACV hemorrágico o de origen desconocido en cq momento ACV isquémico en los 6 m. previos Traumatismo o neoplasia en el SNC Traumatismo/cirugía/daño encefálico importante en las 3 sem. previas Sangrado GI en el último mes Alteración hemorrágica conocida Disección Ao CONTRAINDICAC. RELATIVAS AIT en los 6 meses previos ACO Embarazo o 1ª sem. posterior al parto HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110 Enfermedad hepática avanzada EI Úlcera péptica activa Resucitación refractaria Punciones no compresibles Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Manejo del IAM con elevación persistente de ST. Rev Esp Cardiol. 2009; 62(3): e 1 -e 47

RESULTADOS

BENEFICIO DE FIBRINOLISIS ¬ ESTREPTOQUINASA vs PLACEBO: MORTALIDAD A LOS 30 DÍAS PACIENTES GRUPO SK GRUPO PLACEBO ESTUDIO GISSI 11712 10. 7 % 13. 0% ESTUDIO ISIS -2 17187 9. 2% 12% Beneficio mantenido al menos 10 a. GISSI. Lancet 1986; 1: 397 -402. ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349 -60 Ten year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in

FIBRINOLISIS vs ICP PRIMARIA Metaanálisis de 23 ensayos randomizados: Mortalidad a corto plazo: 9% vs 7% PCAT: Primary Coronary Stroke: 2% vs 1% Angioplasty Trialists HIC: 1% vs 0. 05% Endpoint combinado muerte, re. IAM no fatal y stroke: 14% vs 8% Sangrado >: 5% vs 7% A largo plazo: significativa mortalidad, IAM no fatal, e isquemia recurrente en ICP primaria Primary angioplasty vs intravenous thrombolytic therapy for AMI: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361: 13 -20. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for AMI. JAMA 1997; 278: 2093 -8.

FIBRINOLISIS PREHOSPITALARIA RR MUERTE HOSPITALARIA DE TODAS LAS CAUSAS (17%) ¬ EFICAZ y SEGURA ¬ Numerosos estudios demuestran: - tiempo de isquemia - Beneficio sobre función cardíaca - RR mortalidad hospitalaria de todas las causas (17%) ¬ CAPTIM (840 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs ICP primaria - No diferencias en mortalidad a corto plazo - incidencia de shock cardiogénico (rt-PA dentro de 2 h): 0% vs 2. 1% p=0. 004 ¬ MITI (360 pacientes): - rt-PA prehospitalaria vs hospitalaria - mortalidad (1. 2% vs 8. 7%), tamaño IAM (4. 9% vs 11. 2%) y FEVI (53% vs 49%) en rt-PA prehospitalaria dentro de 70´ Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008. Mortality and prehospital thrombolysis for AMI: a meta- analysis. JAMA 2000; 283: 2686 -92. The role of fibrinolytics in the prehospital treatment of STEMI. J Emer Med 2008; 34: 405 -416. The MITI Trial. JAMA 1993; 270: 1211 -1216.

TRATAMIENTO TARDÍO SCACEST BENEFICIO 6 -12 h, pero >12 h: no demostrado Estudio LATE (5711 pacientes): - rt-PA vs placebo 6 -24 h de evolución 6 -12 h: Mortalidad a 35 d: 8. 9% frente a 11. 97% p=0. 02 12 -24 h: 8. 7% frente a 9. 2% p=NS Estudio EMERAS (4534 pacientes): - SK vs placebo No diferencias significativas en mortalidad > 6 horas Metaanálisis de 22 ensayos clínicos: - Fibrinolisis vs control/placebo 6 -12 h: absoluta de mortalidad 1. 8% 12 -24 h: absoluta de mortalidad 0. 9 p=NS Tras 12 horas, riesgo de rotura (ppalmente ancianos) FIBRINOLISIS EN < 65 AÑOS, SOBRETODO IAM EXTENSO LATE Study Group. Lancet 1993; 342: 759 -766. EMERAS Collaborative Group. Lancet 1993; 342: 767 -72. Early thrombolytic treatment in AMI. Lancet 1996; 348: 771 -775. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

RESULTADOS en SCACEST ¬ rt-PA vs SK: Estudio GUSTO (41021 pacientes): - Mortalidad: 6. 3% vs 7. 4% p=0. 01 - Tasa de HIC: 0. 72% vs 0. 54% p=0. 03 - Combinado de muerte y ACV incapacitante: 6. 9% vs 7. 8% p=0. 006 ¬ RETEPLASA vs ESTREPTOQUINASA: Estudio INJECT (6010 pacientes): - Equivalencia de efectividad en de mortalidad - Tasa de HIC 0. 77% vs 0. 37%, p=NS. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993; 329: 673 -82. INJECT Investigators. Lancet 1995; 346: 329 -36.

RESULTADOS en SCACEST ¬ RETEPLASA vs rt-PA: superioridad no demostrada RAPID I (606 pac) RAPID II (324 pac) r-PA rt-PA p TIMI 2 a los 90´ 85% 77% NS 83% 73% <0. 01 TIMI 3 a los 90´ 63% 49% 0. 02 60% 45% 0. 01 Mortalidad 1. 9% 3. 9% NS 4. 1% 8. 4% NS Estudio GUSTO-III (15059 pacientes): Mortalidad a los 30 d. : 7. 47% frente a 7. 24% p=0. 54 Tasa de HIC: 0. 91% frente a 0. 87% p=NS Mortalidad o ACV no fatal incapacitante: 7. 89% vs 7. 91% p=NS Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 RAPID Investigators. Circulation 1995; 91: 2725 -32 RAPID II Investigators. Circulation 1996; 94: 891 -8

RESULTADOS en SCACEST TNK vs rt-PA: - Estudio TIMI 10 B (886 pacientes): TIMI 3 a los 90´: 62. 8% vs 62. 7% p=NS Dosis máxima de 50 mg de TNK (≥ 90 Kg) - Estudio ASSENT-II (16949 pacientes): ≈ eficacia y seguridad Mortalidad a los 30 d. : 6. 18% frente a 6. 15% HIC: 0. 93% frente a 0. 94%. sangrado no cerebral (26% vs 28%) y transfusión (4. 3% vs 5. 5%) Lisis >4 horas de evolución: mortalidad 7. 0% vs 9. 2% p=0. 0. 2 Van de Werf F et al. Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). 2008 TIMI 10 B Investigators. Circulation 1998; 98: 2805 -14. Van de Werf F et al. The ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet. 1999; 354: 716 -22.

RESULTADOS en SCACEST ¬ LANOTEPLASA vs ALTEPLASA: - Estudio In. TIME-II (15078 pacientes): Supervivencia similar Tasa de HIC: 1. 1% frente a 0. 6% FACTORES DE RIESGO HIC - Edad avanzada - Sexo femenino - Bajo peso corporal - HTA - Enfermedad cerebrovascular previa The In. TIME-II investigators. Eur Heart J 21: 2005; 2000. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed

CONCLUSIONES FIBRINOLISIS EN NUESTRO CENTRO rt-PA (alteplasa) ACTILYSE ® r-PA (reteplasa) RAPILYSIN ® TNK METALYSE ® SK STREPTASE ® Coste similar Efectividad al menos igual Tasa de sangrado no cerebral Administración + cómoda Menor tasa de HIC Coste 5 veces menor

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !!!