Frmacos e Quiralidade uma abordagem sobre formas puras

Fármacos e Quiralidade: uma abordagem sobre formas puras e racêmicas. Ana Paula Sena Costa Farmácia

FÁRMACOS QUIRAIS Ø Imagens no espelho uma da outra e não sobreponíveis, nem por rotação nem por translação; Retirado de http: //qnesc. sbq. org. br/online/cadernos/03/quiral. pdf Ø Enantiômero é um de dois estereoisômeros de um composto quiral - pode ser a base do efeito terapêutico pretendido.

FÁRMACOS QUIRAIS Ø Misturas Racêmicas - mistura de enantiômeros; Ø 50% Levógiro (L, -) + 50% Dextrógiro(D, +) Ø Enantiômeros Puros – presença de um dos dois enantiômeros ; Ø Notação R (sentido de rotação horário) e S (sentido de rotação anti- horário). Apresentado por Ana Paula Sena Costa

SÍNTESE DE FORMAS RACÊMICAS E ENANTIÔMERAS PURAS Ø Síntese Orgância - construção de moléculas orgânicas através de processos químicos; Ø Racêmica ou assimétrica

FÁRMACOS QUIRAIS Ø Formas Racêmicas X Formas Puras Ø Dose aumentada, pois somente metade tem o efeito farmacológico desejado; Ø Paciente ingere, a cada dose, 50% de uma substância química desnecessária; Ø Efeitos colaterais; Ø Custo. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

FÁRMACOS QUIRAIS Fonte: Adaptado de Federsel (1993) e Chan (1993)

ORIENTAÇÃO ESPACIAL INTERAÇÃO COM RECEPTOR BIOLÓGICO Enantiômero 1 Enantiômero 2 Receptor biológico Retirado: http: //www. qmc. ufsc. br/qmcweb/artigos/drogas_quirais. html Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 1 - A atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo: o Ibuprofeno (Advil, Motrin, Nuprin): vendido na forma racêmica. • Isômero (S): anti-inflamatório, analgésico. • Isômero (R): não tem ação. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 2 - Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares: o Prometazina (conhecido comercialmente Fenergan) – Anti-histamínico H 1 o Terfenidina (retirada do mercado) - Antihistamínico H 1 Terfenadina Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 3 - Enantiômeros com atividades similares mais potências diferentes: FÁRMACO EFEITO ADRENALINA A FORMA (-) É 20 VEZES MAIS ATIVA E IGUALMENTE MAIS TÓXICA SALBUTAMOL A FORMA R (-) É 80 VEZES MAIS ATIVA QUE A FORMA S (+) ANFETAMINA A FORMA (+) É 2 VEZES MAIS ATIVA QUE O ENATIÔMERO (-) WARFARINA ISÔMERO S (-) É CERCA DE 2 A 5 VEZES MAIOR QUE R (+) CITALOPRAM ENANTIÔMERO PURO S (+) MUITO MAIS POTENTE QUE O SEU ANTÍPODA VERAPAMIL R (+) É 8 A 10 VEZES MENOS POTENTE NA SUA AÇÃO CÁRDIODEPRESSORA PROPAFENONA S (+) EFEITO B-BLOQUEADOR 100 VEZES MAIOR QUE R (-) Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 4 - Um enantiômero antagoniza o efeito secundário de outro: o Indacrinona (anti - hipertensivo) • Enantiômero (+) atividade diurética e também pelo efeito secundário enquanto que seu par (-) atua reduzindo os níveis de ácido úrico. Indacrinona Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 5 - Um enantiômero pode ser o responsável principal pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários: o L – Dopa (anti-parksoniano) • a maioria dos efeitos colaterais, como granulocitopenia, é devida ao isômero DDopa. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 6 - Atividade existe para os dois isômeros, mas o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles: o Prilocaína (ação anestésica local) • Atividade anestésica - ambos os isômeros • Toxicidade devida a apenas um dos enantiômeros. o Talidomida (forma racêmica para aliviar a náusea matinal em mulheres grávidas) • isômero (S): teratogênico • isômero (R): sedativo e analgésico Apresentado por Ana Paula Sena Costa

TRÁGICO CASO DA TALIDOMIDA Ø Mais de 10000 crianças foram afetadas por este fármaco e 40% destas morreram no primeiro ano de vida. Figura – Vítimas de malformações pela Talidomida. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 7 - Cada enantiômero possui diferentes tipos de atividade de interesse terapêutico: o α-dextropropoxifeno • Darvon®, (2 S, 3 R)-(+)-dextropropoxifeno que possui atividade analgésica; • Novrad®, (2 R, 3 S)-(-)-levopropoxifeno é um antitussígeno, atividade totalmente distante dos efeitos analgésicos. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS Ø 8 - Um mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos benéficos: o Labetalol (anti-hipertensivo) • isômero RR atividade b-bloqueador e o isômero SR alfa-bloqueador; • os outros 50% dos isômeros são inativos, podendo ser considerados como impureza. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

CONCLUSÃO Ø Enantiômeros - compostos quimicamente diferentes, pois biologicamente eles comportam-se de maneira diferenciada; Ø Grande avanço na síntese assimétrica; Ø Vantagens de fármacos enantiômeros puros; Ø Segurança, eficácia e efetividade. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

BIBLIOGRAFIA Ø FERREIRA, V. F. ; BARREIRO, E. J. L. & COSTA, P. R. R. , 1996. Substâncias enantiomericamente puras: Motivações acadêmicas e implicações industriais. Ciência Hoje. Ø Eliel, E. L. ; Wilen, S. H. ; Stereochemistry of Organic Compounds, New York, John Wiley, 1994. Ø LEDNICER, D. Strategies for organic drug synthesis and design. Nova Iorque: John Wiley & Sons, p. 53 -57, 1998. Ø Smith D. F. Em: Smith D. F. (ed. ). Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, Florida, CRC Press, 1989; 1 -6. Ø Lima V. L. E. Química Nova, 1997; 20(6): 657. Ø Hyneck, M. ; Dent, J. ; Hook, J. Chirality: Pharmacological Action and Drug Development. in: Chirality in Drug Design and Synthesis. C. BROWN ed. Londres, Academic Press, 1990. Apresentado por Ana Paula Sena Costa

Obrigado pela Atenção!!!! Apresentado por Ana Paula Sena Costa