FRMACOS BRONCODILATADORES EUTM Departamento de Farmacologa Dra Sandra

FÁRMACOS BRONCODILATADORES EUTM Departamento de Farmacología Dra. Sandra Vieira de Freitas 2011

DEFINICIÓN DE ASMA • Sindrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos que no son asmáticos. • FACTOR SUBYACENTE: hiperreactividad bronquial broncoespasmo inflamación de la submucosa de las vías aéreas.

ESTÍMULOS DESENCADENANTES DE BRONCOCONSTRICCIÓN • • ALERGENOS (individuos atópicos) EJERCICIO FRÍO INFECCIONES RESPIRATORIAS TABACO CONTAMINANTES ATMOSFÉRICOS ESTADOS EMOCIONALES

BRONCOESPASMO

BRONCOESPASMO

2 fases • RESPUESTA INICIAL: • Broncoespasmo +inflamación (respuesta precoz) • RESPUESTA TARDÍA: • Broncoespasmo + inflamación (que lleva a más inflamación por hiperreactividad)

VÍA INHALATORIA OBJETIVOS • Concentración efectiva en los pulmones • Mínima absorción sistémica • Minimizar los efectos adversos VENTAJAS • Gran superficie de absorción • Efecto rápido EFICACIA • Depende de la descarga del fármaco en la vía respiratoria • Tamaño de partículas (1 – 5 μm) • Flujo inspiratorio • Frecuencia respiratoria COORDINACIÓN! • Detención del aliento post inhalación • 10% de la dosis llega a las vías respiratorias • 90% se deglute

Inhaladores de dosis medida: • 50% de los pacientes no realizan una buena coordinación ENTRENAMIENTO! Con espaciador de volumen: menor importancia la coordinación del paciente. • Limita la cantidad de partículas de mayor tamaño, mejorando la proporción del fármaco inhalado. • Partículas: grandes >10 μm – se depositan pequeñas < 1 μm – entran y salen

Nebulizadores • no requieren coordinación • Agregan aire fresco u O 2 (mascarilla) ancianos, graves. niños,

Inhaladores de polvo seco • No requieren coordinación • Necesitan flujos importantes • Se activan con la inspiración

FARMACOS ÚTILES • • • Β 2 -agonistas Anticolinérgicos Metilxantinas Glucocorticoides Antileucotrienos

AGONISTAS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES β 2 ADRENÉRGICOS

Receptores β 2: • Músculo liso del árbol bronquial • Broncodilatación • • • Vasodilatación • Inhibición de la liberación de mediadores • Aumento del aclaramiento mucociliar Epitelio traqueobronquial Glándulas submucosas Músculo liso vascular Paredes alveolares

Fármacos β 2 -adrenérgicos • Más rápidos y eficaces que otros grupos. • Relajación de todas las vías aéreas • Independiente de la causa del espasmo bronquial • La acción aumenta con la dosis • Existe una dosis máxima, por encima de la cual no hay aumento de la intensidad pero sí de la duración del efecto.

ACCIONES DE β 2 -ADRENÉRGICOS • Vía oral: metabolismo de primer paso Absorción del 10% de la dosis Tmax. 2 a 4 hs Vida media: 3 a 8 hs Muchos efectos secundarios Intervalo: 3 a 4 dosis diarias Vía inhalatoria:

MECANISMO DE ACCIÓN • Activación Rβ 2 – MÚSCULO LISO BRONQUIAL Activación de proteína G (+) Adenilatociclasa Aumenta el AMPc Proteínquinasa A (Fosforila la miosina y estimula intercambio Na-Ca) Menor formación de puentes actina-miosina Disminución del Ca intracelular Relajación del músculo liso

Fármacos β 2 de acción corta usados como fármacos de rescate • • • Salbutamol, Fenoterol. (R-C) Muy buena selectividad β 2 Respuesta terapéutica rápida: minutos Mayor resistencia a la COMT Mayor seguridad de la acción Mayor duración del efecto (4 a 8 hs)

Fármacos β 2 de acción larga usados como fármacos de mantenimiento • • Salmeterol, (LL) Formoterol. (RL) Inicio de la acción: lenta o rápida. Efecto durante 12 hs. En el mecanismo de acción se plantea que se disocia más lentamente del R. Uso: • asma nocturna • cuadros: intermedio - severo

Efectos adversos • Dependientes de los receptores βadrenérgicos • Temblor • Taquicardia (β 1) (la selectividad nunca es completa) • Arritmias

ANTICOLINÉRGICOS

Bromuro de Ipratropio • Disponible en IDM, nebulizaciones • Menor intensidad del efecto que los β 2 MECANISMO DE ACCIÓN: • Bloqueo de Receptores muscarínicos M 1, M 2 y M 3, a nivel de las vías respiratorias • Bloqueo de M 3 BRONCODILATACIÓN POR DISMINUCIÓN DEL TONO COLINÉRGICO A NIVEL BRONQUIAL • Comienzo de acción: 30 minutos • Duración de acción. 4 a 6 hs • Dosis: 40 a 80 mcg cada 6 hs • Importante: variabilidad interindividual

Bromuro de Tiotropio • Relativa selectividad M 1, M 3 • Se disocia con lentitud del R por lo que su efecto se prolonga a 24 hs y permite una administración cada 24 hs. • Efectos adversos: boca seca, sabor amargo • (se está estudiando la posibilidad de aumento de mortalidad cardiovascular) • Indicaciones: EPOC • Mejora sensación de disnea, tolerancia al ejercicio, e intercambio gaseoso. • Potencia el efecto de los Agonistas β 2: sinergismo (1 + 1 =4)

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Combinación: ipratropio – β 2 agonistas • Broncodilatación mayor y más duradera • Anticolinérgicos vía aérea central preferentemente • Β 2 -agonistas vía aérea distal preferentemente • Producen broncodilatación por mecanismos diferentes.

TIOTROPIO • • EN EL EPOC: Seguro Una dosis diaria Aumenta el VEF 1 Mejora la disnea Reduce exacerbaciones Mejora calidad de vida

METILXANTINAS Teofilina - Aminofilina

TEOFILINA • • Sólo en exacerbaciones graves Administración: v/o Relaja el músculo liso bronquial Efecto antiinflamatorio (inhibe síntesis y secreción de mediadores de la inflamación) • Efectos extrabronquiales: ↑ contractilidad diafragmática y músculos respiratorios • Estimula el SNC, centros respiratorios bulbares (emesis) • Aumenta FC, la contractilidad.

Farmacocinética • A: con facilidad por v/o • Cmax: 1 h • D: en todos los compartimentos corporales. Placenta, leche materna, UPP=60%. • M: hepático con amplia variabilidad interindividual • E: renal (10% sin cambios) • Vida media de eliminación: 8 hs • Rango terapéutico estrecho: medir las concentraciones plasmáticas. (CMT <DOBLE que la CME) • Ef. Adversos: náuseas, vómitos, nerviosismo, insomnio.

AMINOFILINA • Administración: i/v • Ef. Adversos: arritmias graves, convulsiones, hipotensión • Administración lenta: 20 – 40 m diluido en SF.

GLUCOCORTICOIDES

• Compuestos naturales o sintéticos, relacionados estructuralmente con el cortisol, hormona de la corteza suprarrenal, con mútiples acciones fisiológicas. • Mecanismo de acción: regulan la transcripción génica de proteínas (acciones no inmediatas) • R: proteínas citoplasmáticas presentes en todo el organismo que al activarse se trasladan al núcleo celular y modifican la síntesis proteica.

GCC INHALADOS • Muy efectivos en tratamiento del asma persistente • BUDESONIDA, BECLOMETASONA, FLUTICASONA • Fluticasona y Budesonida: son las más potentes, con mayor afinidad por los R • Uso: antiinflamatorios, disminuyen la hiperreactividad bronquial, disminuyen el engrosamiento de la membrana basal, normalizando el epitelio respiratorio, sensibilizan y potencia Rβ 2

Farmacocinética • Vía inhalatoria: 10% en los pulmones, 90% se deglute y se absorbe a nivel intestinal, luego sufre un metabolismo de primer paso hepático importante. • Efectos adversos locales: candidiasis orofaríngea, (disminuye con lavado bucal) • Disfonía, miositis del múculo de las cuerdas vocales. • Efectos adversos sistémicos: con altas dosis mantenidas mucho tiempo: supresión adrenal (inhibición de la secreción de cortisol, con insuficiencia suprarrenal si se abandona bruscamente el tratamiento) • Adelgazamiento de la piel • Desmineralización ósea • Cataratas

Indicaciones • • • Asma persistente: Reduce frecuencia y severidad de crisis Disminuye uso de β 2 agonistas de acción corta Mejora calidad de vida Mejora función pulmonar Mejora el VEF 1 en las 6 a 8 semanas de tratamiento • Disminuye hiperreactividad bronquial