FRMACOS ANTIPSICTICOS Psicose Psicose estado no qual o

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Psicose • Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade – alucinações – ilusões – delírios – transtornos do pensamento formal

Esquizofrenia Principal causa de psicose crônica - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - “ficar louco” - Hamlet - “loucura” de Ofélia - Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

Esquizofrenia • distúrbios da percepção e integração da realidade • casos severos - prejuízo da cognição e motivação • Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente • Sintomas Negativos: : isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo • recentemente - prejuízo da cognição

Esquizofrenia • primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens – 25% somente um episódio agudo – 25 % estado permanente – 50% episódios recorrentes ao longo da vida • prevalência de 1% na população geral • fator hereditário – prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos – 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA • Abordagem neuroanatômica – aumento do tamanho ventricular – diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo diminuição do tamanho do neurônio – cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de diminuição na expressão de mielina no córtex préfrontal e hipocampo

Abordagem neuroquímica

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica • Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson • anfetamina – exacerba os sintomas da esquizofrenia – administração prolongada em doses elevadas efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) • ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D 2 e efeito antipsicótico

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese dopaminérgica Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica • Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5 -HT 2 a) • Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5 -HT 2 A > D 2

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese serotoninérgica Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica • Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia • aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos • estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo • antagonista NMDA - aumenta DA no córtex préfrontal e estruturas subcorticais

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA hipótese glutamatérgica Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA ABORDAGEM GENÉTICA • Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia – deleção 22 q 11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia • 22 q 11 - catecol - O - metil transferase – 13 q 32 - receptor 5 -HT 2 A – 1 q 42 - proteína DISC-1

Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

Antipsicóticos - histórico • 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina • 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes psiquiátricos • 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina • Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial” • 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas • 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos – FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina, trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida – BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol – TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno – INDOLONA: molindona – DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

CÓRTEX NÚCLEO ACUMBENS LIMBICO ESTRIATO FRONTAL ÁREA TEGMENTAr VENTRAL TUBÉRCULO NÚCLEO ARCUATO OLFATIVO EMINÊNCIA MÉDIA

Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D 1 D 2 5 HT 2 A ++ +++ ++ Piperazínicos (Flufenazina) + ++ ++ Piperidínicos (Tioridazina) ++ ++ - ++ Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/- Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ ++ Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina) + H 1 Musc

Receptores dopaminérgicos Receptores D 1 - subtipos D 1 e D 5 Receptores D 2 - subtipos D 2, D 3 e D 4

Receptores D 1 e D 5 AC as + AMPc Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO 3 DNA PO 3 CREB

Receptores D 2, D 3 e D 4 AC ai/o K+ + AMPc Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO 3 DNA PO 3 CREB

Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D 2

D 2 Dopamine receptors

Antipsicóticos Atípicos – clozapina – risperidona – quetiapina – olanzepina – ziprazidona – sertindol

Antipsicóticos Atípicos Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5 -HT 2 A - dopaminérgicos D 1 e D 2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 - histaminérgico H 1 Efeito antipsicótico baixa relação Afinidade D 2 Afinidade 5 -HT 2 A

Receptor 5 -HT 2 A DAG Gq PCL PIP 2 IP 3 Retículo endoplasmático . : : . Ca 2+ fosforilação Ca. MK . . calmodulina PKC fosforilação

Antipsicóticos Atípicos • menor risco de efeitos neurológicos • melhor eficácia em relação aos sintomas negativos • eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

Farmacocinética • Absorção – alguns antipsicóticos - absorção errática – administração intra-muscular • distribuição – lipossolibilidade – ligação às proteína plasmáticas

Farmacocinética • Biotransformação – processos oxidativos no sistema P 450 • olanzepina - CYP 1 A 2 • fenotiazinas - CYP 2 D 6 • risperidona - CYP 2 D 6 • quetiapina - CYP 3 A 4 – conjugação • Excreção – renal e biliar

Farmacocinética • T 1/2 = 20 - 40 horas • administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T 1/2 – flufenazina oral - T 1/2 = 20 horas – forma de liberação lenta - T 1/2 = 7 - 10 dias

Efeitos adversos

Efeitos neurológicos • Distonia aguda – sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas – risco máximo - 1 - 5 dias – tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurológicos • Acatisia – sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento – risco máximo - 5 - 60 dias – tratamento • redução da dose • anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol

Efeitos neurológicos • Parkinsonismo – sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada – risco máximo - 5 - 30 dias – incidência - 15 % dos pacientes – tratamento • ajuste da dose • fármacos anti-parinsonianos

Efeitos neurológicos • Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) – sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase – tratamento • suspender o fármaco • tratmento de suporte • dantrolene e bromocriptina

Efeitos neurológicos • Tremor perioral – variante tardia do parkinsonismo – tratamento • fármacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurológicos • Discinesia tardia – prevalência - 15 - 35% – incidência anual - 3 - 5% – sintomas • movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades • atetose lenta • posturas distônicas sustentadas

Efeitos neurológicos • Discinesia tardia – prevenção • utilizar a dose mínima • tempo de tratamento adequado • uso de atipicos – tratamento • suspensão do fármaco • fármacos anti - parkinsonianos agravam

Efeitos adversos • amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia • aumento do apetite e obesidade • boca sêca, perda da acomodação visual e constipação • hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação

Efeitos adversos • Discrasias sanguíneas – clorpromazina • leucopenia (1: 10. 000 pacientes) – clozapina • agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) • Icterícia

Efeitos adversos • Pele – clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) – fotossensibilidade

USOS CLINICOS • ESQUIZOFRENIA • COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA • SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) • DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

USOS CLINICOS • DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários • CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS • TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) • PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) • NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

Receptor NMDA glutamato glicina Ca 2+ Na+ PCP Mg 2+

Perspectivas

Perspectivas • Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA – CX 516 X placebo (19 pacientes) • melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J. Clin. Psychopharmacol. , 2001)

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