FRMACOS ANTIARTRTICOS Dra En C Elda Araceli Garca

FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS Dra. En C. Elda Araceli García Mayorga

En la Medicina Clásica, se piensa que en los orígenes de la artritis existe una genética alterada que se hereda.

Sobre ella actuarían otros factores del ambiente que podrían ser infecciones, sustancias químicas ambientales o de los alimentos y también un componente adicional que probablemente está relacionado con las hormonas, lo que explicaría por qué son las mujeres las más afectadas

Enfermedades autoinmunológicas

GENERALIDADES §Las articulaciones son las bisagras del esqueleto y unen Uno o mas huesos §Los huesos estan firmemente unidos por un tejido Fibrocartilaginoso. §Los extremos óseos en las articulaciones estan recubiertos por cartílago ar recubierto a su vez por membrana Sinovial. Artritis Es un término inespecífico que se refiere a cualquier Proceso inflamatorio de una articulación.

Clasificació n Artropatías inflamatorias (artritis reumáticas) q Poliartritis reumatoide q Seudopoliartritis rizomélica q Poliartritis juvenil q Espondiloartritis anquilosante q Reumatismo psoriásico q Reumatismo articular agudo q Reumatismo subagudo curable del adulto q Artritis postraumática q Hidroartrosis

DX. CLÍNICO Y DE LAB. Dolor articular de evolución lenta, leve o severo Inflamación Rigidez matutina Factor reumatoide Menos de 40 -60 u/m. L Título menor de 1: 80 Proteína C reactiva 1. 0 y 3. 0 mg/L. VSG Trastornos autoinmunitarios Ciertas formas de artritis Enfermedades inflamatorias que causan síntomas vagos Muerte de tejido Tuberculosis RX, resonancia magnética Análisis de liquido sinovial autoanticuerpos

ESCALERA TERAPÈUTICA

ESCALERA TERAPÉUTICA Fármacos de aplicación terciaria Fármacos de aplicación secundaria Fármacos de aplicación primaria

artritis Aplicación primaria Aplicación secundaria AINES Sales de oro Penicilamina cloraquina Aplicación terciaria Citotóxicos Esteroideos Inhibidores de la calcineurina

APLICACIÓN PRIMARIA SECUNDARIA TERCIARIA AAS Sales de oro Abatacep Adalimumab anakinra Naproxen aurotiomalato sódico Aurotioglucosa auranofina Azatropina Certoluzimab Etanercep Golimumab infliximab Miclofenolato de mofetilo Rituximab Ibuprofeno penicilamida Ciclofosfamida diclofenaco Cloraquina Ciclosporina Ketorolaco Hidroxicloraquina Leflunomida sulindaco Sulfasalazina Metrotexato

FÁRMACOS DE APLICACIÓN PRIMARIA

AINE Considerados clásicamente agentes de aplicación primaria, su utilidad es fundamentalmente sintomática: alivian el dolor y reducen la inflamación no alteran el curso de la enfermedad ni previenen la destrucción de las articulaciones

MECANISMO DE ACCIÓN

Su eficacia se basa en elección factores: régimen de dosificación tolerancia Costo existencia de fármacos otras enfermedades Edad preferencias del paciente.

FÁRMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD

MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD 1) Productos de aplicación secundaria: sales de oro D-penicilamina cloroquina e hidroxicloroquina y sulfasalazina. 2) Productos de aplicación terciaria: agentes citotóxicos (metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida) inmunodepresores (ciclosporina) 3) Glucocorticoides

SALES DE ORO: aurotiomalato sódico Aurotioglucosa auranofina Penicilamida: es un análogo del aa cisteína enlentece la progresión de la destrucción ósea, se da en combinación con AINES y esteroides, presenta efectos adversos en sangre y renales Cloroquina e hidroxicloroquina: tx de paludismo, se emplea en las fases iniciales de AR en combinación con metotrexato, inhibe a PLA 2 y la agregación plaquetaria, inhibe la estabilización de la membrana, sobre el sistema inmunitario y tiene actividad antioxidante Sulfasalazina: se utiliza en la fase iniciales de AR leve, en combinacion con hidrocloraquina y metotrexato, su acción inicia después de 1 a 3 meses del inicio del tx.

PENICILAMINA Penicilamida: es un análogo del aa cisteína enlentece la progresión de la destrucción ósea, se da en combinación con AINES y esteroides, presenta efectos adversos en sangre y renales La penicilamina (b, b-dimetilcisteína) es un tiol aislado inicialmente como producto de la hidrólisis de la penicilina En clínica se usa la forma dextro (menos tóxica que la levo)

MECANISMO DE ACCIÓN: PENICILAMIDA Inhibe mecanismos inmunitarios pueden afectar la función de linfocitos T, células endoteliales y fibroblastos interfiere con la maduración del colágeno recientemente sintetizado en un estadio tardío del ensamblaje. Modifican el contenido en su molécula generación de peróxidos El grupo tiol puede reducir los disulfuros por el intercambio tiol-sulfuro y de esta forma altera la función de receptores de membrana que se encuentran en muchas células inmunocompetentes como linfocitos T, monocitos y natural killers.

PENICILAMIDA Puede modificar la evolución de la artropatía y de las lesiones extraarticulares Reducción de la velocidad de sedimentación y título de factor reumatoideo Disminución del dolor articular Disminuye la duración e intensidad de la rigidez matutina Aumento de la fuerza de prensión y movilidad articular.

PENICILAMIDA Actividad quelante del cobre, cinc, mercurio y plomo condujo a su utilización en la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular por exceso de cobre) y en la intoxicación por metales pesados Su eficacia en pacientes con artritis reumatoidea es similar a la de las sales de oro

APLICACIONES TERAPÉUTICAS artritis reumatoidea poliartritis crónica juvenil artropatías asociadas a HLA-B 27 esclerosis sistémica enfermedad de Wilson y la cistinuria

POSOLOGÍA DE PENICILAMIDA Dosis inicial de 125 -250 mg V. O Aumentar dosis cada 6 semanas hasta 750 mg

FARMACOCINÉTICA biodisponibilidad: 40 -70 %; tmáx unas 2 horas los alimentos, antiácidos y el hierro reducen su absorción. Se fija a proteínas plasmáticas (80 %) metabolismo hepático intenso Se elimina rápidamente por la orina (40 -45% en 24 horas) y en las heces (50 %) Su semivida de eliminación es, como promedio, de unas 2 horas.

EFECTOS COLATERALES: PENCILAMIDA Anorexia dolor epigástrico náusea o diarrea ocasional (17 %) pérdida transitoria del sabor para alimentos dulces y salados (12%) estomatitis (10%) Reactivación de la úlcera péptica disfunciones hepáticas Prurito generalizado erupción cutánea precoz o tardía (5 -50 %) síndrome de tipo lupus (2%) reacciones de tipo pénfigo erupciones cutáneas Dermatitis exfoliativa polimiositis a veces, fatal síndrome de Goodpasture alveolitis alérgica miastenia grave

EFECTOS COLATERALES DE PENCILAMIDA proteinuria (6 %) Hematuria síndrome nefrótico como consecuencia de una glomerulopatía membranosa por inmunocomplejos depresión de la médula ósea, leucopenia (2 %) trombocitopenia (4 %) tinnitus y la neuritis óptica hiperplasia mamaria.

Actualmente se acepta que todos los pacientes cuya artritis reumatoidea permanezca en fase activa, a pesar de un tratamiento adecuado con AINE, son candidatos a ser tratados con fármacos modificadores del curso de la enfermedad;

CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA Cloroquina e hidroxicloroquina: tx de paludismo, se emplea en las fases iniciales de AR en combinación con metotrexato, inhibe a PLA 2 y la agregación plaquetaria, inhibe la estabilización de la membrana, sobre el sistema inmunitario y tiene actividad antioxidante Antimaláricos derivados 4 -aminoquinolínicos, introducidos en la terapéutica de la artritis reumatoidea 400 -600 mg/día de hidroxicloroquina, tomada con una comida o un vaso de leche. Niños: su utilización se ha recomendado una dosis diaria de hidroxicloroquina de 3 -5 mg/kg/día, sin exceder los 7 mg/kg/día.

SULFASALAZINA Es un fármaco resultante de la combinación covalente de un salicilato, el ácido 5 -aminosalicílico, y una sulfamida, la sulfapiridina tiene un papel definido en el tratamiento de la colitis ulcerosa artritis reumatoidea

LA SULFASALAZINA posee actividad inmunodepresora antiinflamatoria Reduce los síntomas clínicos de la artritis reumatoidea Disminuye la velocidad de sedimentación y la proteína C-reactiva.

POSOLOGÍA artritis reumatoidea 0, 5 g/día e ir incrementándolas paulatinamente 2 -3 g/día, en 2 o 3 tomas.

SALES DE ORO Sales de oro: la uronofina, suprime la fagocitosis suprime la actividad enzimática lisosomal, de este modo retrasa el avance de la destrucción osteoarticular y se puede observa el efecto hasta después de 3 a 6 meses de la administración, son mielo tóxicos y costoso. Son de dos tipos: a) Uso parenteral (hidrosolubles): aurotiomalato sódico aurotioglucosa. b) Uso oral (liposoluble): auranofina, molécula compleja en la que el oro monovalente está unido al radical S-trietilfosfino y a un glucopiranósido.

MECANISMO DE ACCIÓN Es esencialmente desconocido Acciones: Sobre monocitos y neutrófilos Inhiben la fagocitosis, agregación y generación de superóxido de los polimorfonucleares. Disminución de monocitos Afectan la proliferación de células endoteliales Moléculas de adhesión endotelial Reducción el tráfico leucocitario hacia las áreas de inflamación

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE SALES DE ORO Sinovitis Artritis reumatoide artritis reumatoidea artritis psoriásica la artritis reumatoidea juvenil vía parenteral puede empezarse con dosis semanales de 10, 15, 25 y 50 mg, siguiendo con dosis semanales de 50 mg hasta un máximo acumulado de 1 g.

POSOLOGÍA Tiomalato sódico Aurotioglucosa IM De 10 a 50 mg 1 vez por semana con dosis de mantenimiento cada 2 semanas Auronofina, oro V: O. es menos eficaz 3 mg 2 veces por día

LAS SALES DE ORO carecen de acción analgésica y antiinflamatoria directa aunque, en la artritis reumatoidea tras un período de latencia variable entre 3 y 9 meses, mejoran la sintomatología clínica, radiológica y humoral: disminuyen el dolor la inflamación articular la rigidez matutina aumentan la fuerza prensil de la mano disminuyen la velocidad de sedimentación el título de proteína C-reactiva el factor reumatoideo mejoran el estado general

LAS SALES DE ORO Reducen los niveles de inmunoglobulinas, inmunocomplejos y factor reumatoideo Elevada afinidad del átomo de oro por el azufre que contienen los grupos sulfhidrilo Inhiben la proliferación de células sinoviales Reducen su capacidad de sintetizar colágeno del tejido de granulación

EFECTOS COLATERALES hematológicos, renales y pulmonares diarreas asociadas, a menudo, con calambres abdominales prurito, ulceraciones bucales y corneales, y queratitis Erupciones dérmicas (39 %), muchas veces con prurito, lesiones Trombocitopenia (1 -3%), leucopenia agranulocitosis y anemia aplásica (< 1%), idiosincrásica

FÁRMACOS DE APLICACIÓN TERCIARIA

TERCIARIOS Metotrexato Azatioprina Ciclosporina Ciclofosfamida Lefulomida Miclofenolato de mofetilo Adalimumab Abatacep Anakinra Eternacept infliximab Rituximab

METOTREXATO Es un antagonista del ácido fólico utilizado en el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas artritis reumatoidea pacientes con enfermedad grave evidenciable por la existencia de un factor reumatoideo positivo, erosiones o manifestaciones extraarticulares. Es un fármaco que produce un beneficio muy predecible y más del 50 % de los pacientes continúan el tratamiento a los 3 años.

MECANISMO DE ACCIÓN desconocido, independiente de su efecto antiproliferativo, aunque parece relacionado con la disminución de los niveles séricos de citocinas y de sus receptores Efecto inhibidor de la migración leucocitaria por liberación de adenosina desde neutrófilos, fibroblastos y células endoteliales

EFECTOS COLATERALES neumonitis hepática (fibrosis y cirrosis, raras) mielodepresión su coste es elevado la depleción de folatos a menudo son administración de ácido fólico (1 mg/día o mg en una sola dosis semanal).

INDICACIONES Y POSOLOGÍA artritis reumatoidea se recomienda comenzar con una única dosis oral de 7, 5 mg/semana 3 dosis de 2, 5 mg, a intervalos de 12 horas al comienzo de la semana. Posteriormente puede ajustarse gradualmente la dosis hasta una respuesta óptima sin exceder los 20 mg por semana.

OTROS USOS polimiositis Dermatomiositis dosis elevadas, de 1 mg/kg/día por vía IV, aumentando entonces su toxicidad. Para artritis 7. 5 mg tres veces por semana I. V.

AZATIOPRINA es un inmunosupresor v. o. o parenteral que se utiliza para evitar el rechazo de trasplantes y en trastornos autoinmunes Artitritis Nefritis lupica Artritis psoriasica Es un análogo químico de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina Se combina con AINES y glucocorticoides Es teratógeno

AZATIOPRINA Es un fármaco inmunodepresor Citotóxico análogo de la purina, que en el organismo se convierte en 6 -mercaptopurina. Artritis reumatoidea actúa inhibiendo la función de linfocitos B ◦ natural killers. ◦ La dosis máxima que debe utilizarse es de 2, 5 mg/kg/día, en 2 -3 tomas

USOS CLINICOS artritis breumatoidea de comienzo tardío en el anciano En pacientes que no responden al metotrexato o las sales de oro.

EFECTOS COLATERALES depresión de médula ósea aumentar el riesgo de infecciones herpes simple y ulceraciones orales riesgo de carcinogénesis y teratogénesis. Es más tóxica Produce náuseas y leucopenia Igualmente eficaz, que las sales de oro y la hidroxicloroquina menos tóxica que la D-penicilamina.

CICLOSPORINA Es un fármaco inmunodepresor inhibe específicamente los estadios iniciales de la activación proliferación de determinadas subpoblaciones de linfocitos T La ciclosporina es un péptid no ribosomal cíclico de 11 aminoácidos (undecapéptido) producido por el hongo Tolypocladium inflatum Gams, aislado inicialmente de una muestra de suelo noruego.

La ciclosporina se une a proteínas intracelulares específicas, las ciclofilinas, formando un complejo que se une a la calcineurina, bloqueando su actividad fosfatásica

MECANISMO DE ACCIÓN Inhibe la calcineurina impide la defosforil ación de NF-AT (factor de transcripción) Impide la translocación al núcleo para iniciar la transcripción de citocinas, la IL-2 Inhibe el factor de transcripción jun

2. - Bloquea la translocación de NF-k. B al núcleo. El NF-k. B se encuentra en el citoplasma del linfocito T inactivo asociado a su inhibidor Ik. B. Cuando el linfocito T se activa el factor de transcripción NF-k. B se fosforila se disocia de su inhibidor permitiendo su translocación al núcleo para activar la transcripción de citocinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, interferón-g, factor de necrosis tumoral-a y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos

bloquea la disociación NF-k. B+Ik. B porque inhibe kinasas que activan la disociación. 3. - La ciclosporina aumenta la síntesis del factor de crecimiento transformante-b en linfocitos T y células endoteliales y renales

permitir la translocación de la subunidad citoplásmica del factor nuclear de las células T activadas ( «NFAT » ) al núcleo. El NF-AT estimula la transcripción y producción de ARNm para la IL-2 que

CICLOFOSFAMIDA Es un poderoso agente alquilante e inmunodepresor Esta relacionado con la mostaza nitrogenada Produce efecto citotoxico a Linfocitos B y T Suprime de manera selectiva linfocitos B Útil tratamiento del cáncer Útil en la vasculitis farmacocinetica Su metabolito, aldofosfamida es aún más activo, Es altamente teratogenico Eliminándose por la orina de forma activa.

MECANISMO DE ACCIÓN Inmunodepresor reducción de los niveles circulantes de auto anticuerpos Reducción de inmunocomplejos acción inhibidora sobre linfocitos B

INDICACIONES artritis reumatoide mejorando la movilidad articular Mejora la fuerza prensil. Los niveles de proteína C-reactiva reflejan la mejoría clínica eficacia sobre la progresión radiológica de la artritis reumatoidea se ha demostrado su eficacia en la granulomatosis de Wegener y en la enfermedad renal del lupus eritematoso POSOLOGIA: La dosis recomendada es de 2, 5 -5 mg/kg/día, por vía oral 75 a 150 mg/día V. O. 1 a 3 mg/kg/día V. O. o I. V.

EFECTOS COLATERALES depresión de médula ósea cistitis hemorrágica fibrosis pulmonar intersticial toxicidad hepática Esterilidad Carcinogénesis contraindicada en pacientes con nefropatías, hepatopatías, antecedentes de discrasias sanguíneas, en ancianos y durante el embarazo

ANTICUERPOS MONOCLONALES

FÁRMACOS BIOLÓGICOS PARA ARTRITIS REUMATOIDE Etanercept Infliximab Adalinumab Golimumab Certulizumab pegol Anakira Abatacep Rituximab

ETARNACEPT es una proteína de fusión que se une a TNFa y bloquea la interacción con los receptores de superficie a TNF Se aplica en pacientes con artritis moderada o grave En AR juvenil Poliartritis Artritis psoriasica Espondilitis anquilosantes y psoroasis Combinado con metotrexato Retrasa el progreso de la enfermedad y mejora la función Produce inflamación local en el sitio de aplicación

INFLIXIMAB Es un Ac. Monoclonal Ig. GK hibrido, compuesto de regiones humanas y murinas Se une al TNFa humano y neutraliza a esta citocina Se usa en combinación con metotrexato para AR Psoriasis en placa Colitis ulcerosa Espondilitis anquilosante Enfermedad de Crohn Se administra por infusión en 2 h Sus efectos colaterales son. Fiebre, escalofríos, prurito, uticaria, leucocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia

ADALIMUMAB Es un anticuerpo monoclonal recombinante que se une al receptor de TNFa humano E interfiere en la actividad de TNFa, endógeno Esta indicado para AR leve, moderada o grave En combinación con metrotexato En artritis psorasica Espondilitis anquilosante Enfermedad de Crohn Se administra por vía S. C. semanal o quincenalmente Efectos colaterales. Cefalea, nauseas, exantema

ANAKINRA Antagonista del receptor de IL-1, que induce la respuesta inflamatoria Indicada en AR Se administra SC una vez al día, días alternos Existen trastornos renales moderados o graves por su utilización