Franquicia CVM Departamento Mdico Bases Moleculares de la

Franquicia CVM Departamento Médico Bases Moleculares de la fisiopatología en Insuficiencia Cardiaca Crónica NP 4 Number # : CO 1908718196

Insuficiencia Cardiaca Crónica DEFINICIÓN ESC 20161 Alteración estructural y/o funcional del corazón que resulta en una disminución del gasto cardiaco y/o elevación de la presión intracardiaca en reposo o durante ejercicio. • Síntomas: Falta de aire, inflamación de tobillos y fatiga • Signos: Presión elevada de la vena yugular, crepitaciones pulmonares, edema periférico. ACCF/AHA 20132 Daño estructural o funcional del llenado y eyección ventricular de la sangre. • Disnea, fatiga, intolerancia al ejercicio, retención de fluidos, congestión pulmonar y edema periférico Estadío final de todas las enfermedades del corazón 2 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Ponikowski P et al. Eur Heart J. 2016. 37(27): 2129 -200, 2. Yancy C, et al. (2013) J Am Coll Cardiol. 62(16): e 147 -239. 3. Smith JG, JACC Basic Transl Sci. 2017 Dec 25; 2(6): 757 -769. ESC = European Society of Cardiology, ACCF = American College of Cardiology Foundation, AHA = American Heart Association.

Insuficiencia Cardiaca Crónica EPIDEMIOLOGÍA Prevalencia • 1 -2% población adulta • ≥ 10% adultos mayores a 70 años 1 Incidencia • 2 millones de casos nuevos anuales (mundial) 2 • 650, 000 casos nuevos anuales en EEUU 3 • 25, 000 casos nuevos en UK 4 Mortalidad • Pacientes con ICC • 22% y 50% a 1 y 5 años post-diagnóstico 5, 6 Colombia • Prevalencia: 2. 3%7 (1´ 097. 201 pacientes) • Mortalidad 45% a 1 año post-diagnóstico 8 1. Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847; 2. Kemp C, et al, . Cardiov Pathology 21 (2012) 365 -71. 3. Yancy et al. JACC 2013; 62: e 147– 239. 4. Townsend et al. 2012 Coronary heart disease statistics 2012 edition. 5. Roger et al. JAMA 2004; 292: 344– 50; 6. Levy et al. NEJM 2002; 347: 1397– 402. 7. Gómez E. Rev Colomb Cardiol 2016. 8. Ospina Serrano AV, et al. Salud UIS. 2004; 36. . 3 Franquicia CVM – Departamento Médico

Insuficiencia Cardiaca Crónica CLASIFICACIÓN – Clase Funcional New York Heart Association [NYHA] functional classification Clase I II IV Severidad de los síntomas y limitación de la actividad física Sín limitación de la actividad física Actividad física normal no causa síntomas de IC (fatiga, disnea y palpitaciones) Ligera limitación de la actividad física Sín sintomas en reposo. Actividad física normal resulta en síntomas de IC Marcada limitación de la actividad física Sín sintomas en reposo. Cualquier tipo de actividad física resulta en síntomas de IC Incapacidad de realizar actividad física. Síntomas de IC presentes aún en reposo. Los síntomas incrementan con cualquier actividad física. 4 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Yancy CW, et al. (2013) Circulation. ; 128(16): 1810 -52; 2. Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847. 3. Lindenfeld J, et al. J Cardiac Failure 2010; 16: 475 -539

Insuficiencia Cardiaca Crónica CLASIFICACIÓN – Progresión Clínica Guías ACCF-AHA 20131 clasifican los pacientes con IC basados en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. • Estos estadíos proveen información complementaria a la clasificación de clase funcional NYHA relacionado con la severidad de la IC. Estadío Desarrollo y Progresión de la IC A Paciente con factores de riesgo para desarrollar IC (i. e. cardiopatía isquemica, hipertensión o diabetes) sin alteración estructural del corazón o desarrollo de síntomas de IC. B Paciente asíntomatico con enfermedad estructural cardiaca C Paciente con síntomas actuales o previos de IC asociados con enfermedad estructural cardiaca Corresponde Clase NYHA None I I II III D Paciente con IC refractaria que requiere intervención especializada. 5 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Yancy CW, et al. (2013) Circulation. ; 128(16): 1810 -52; 2. Mc. Murray et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847. IC = Insuficiencia Cardiaca. IV

Insuficiencia Cardiaca Crónica CLASIFICACIÓN – FRACCIÓN DE EYECCIÓN EF 41 -49% Grupo intermedio HFr. EF ≤ 40% Disfunción sistólica Comorbilidades y tratamientos similares a HFr. EF Disfunción sistólica moderada Pronóstico ha mejorado con terapias actuales. HFp. EF ≥ 50% Disfunción diastólica EF >40% HFp. EF mejorada No existen terapias eficaces identificadas. Mortalidad y morbilidad siguen siendo altos Previa disfunción sistólica Diagnóstico complejo EAC principal causa 6 Características clínicas diferentes Franquicia CVM – Departamento Médico Hipertensión principal causa 1. Mc. Murray, JJ, et al. Eur Heart J 2012; 33: 1787– 847. , 2. Yancy C, et al. (2013) J Am Coll Cardiol. 62(16): e 147 -239 EAC = Enfermedad de Arterias Coronarias.

Insuficiencia Cardiaca Crónica FISIOPALOGÍA Compensar la disminución en la función cardiaca Preservar la homeostasis cardiovascular SNS Epinefrina Norepinefrina Sistema de Péptidos Natriuréticos NPRs NPs Vasodilación Presión sanguinea Tono simpático Natriuresis/diuresis Vasopressin Aldosterona Fibrosis Hipertrofia HFr. EF SYMPTOMS & PROGRESSION Vasoactivos y vasoconstrictores derivados de endotelio ü Endotelina 1 ü Óxido nítrico ü Bradiquinina ü Prostaglandinas α 1, β 2 receptores Vasoconstricción RAAS actividad Vasopressin Ritmo cardiaco Contractilidad RAAS Ang II AT 1 R Vasoconstricción Presión sanguinea Tono simpático Aldosterona Hipertrofia Fibrosis 7 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Mc. Murray et al. Eur J Heart Fail 2013; 15: 1062– 73. Figure references: Levin et al. N Engl J Med 1998; 339: 321– 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002; 22: 27– 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; 365– 71; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009; 341: 577– 85

Sistema Nervioso Simpático Insuficiencia Cardiaca Crónica § Neurotransmisores Receptores adrenérgicos 1. • a-AR y b-AR CAT b-AR - Humanos: 10 y 90% - b 1 -AR y b 2 -AR • Acoplados a proteína G 2 - Activación de adenil ciclasas • ATP c. AMP • ↑Ca++ intracelular • ↑Contracción músculo cardiaco ATP c. AMP PKA ↑Ca+2 8 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Baker A, et al. (2014) Eur J Physiol. 466: 1139 -1150. , 2. Lymperopoulos A, et al. (2013). Circul Research. 113(6): 739 -53. CAT = Catecolaminas

Sistema Nervioso Simpático Insuficiencia Cardiaca Crónica Entrada de Ca++ al citosol CAT Incremento Ca++ Efecto inotrópico positivo 9 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Lymperopoulos A, et al. (2013). Circul Research. 113(6): 739 -53. CAT = Catecolaminas

Sistema Nervioso Simpático Insuficiencia Cardiaca Crónica CAT CAT CAT Sobrecarga Ca++ Muerte celular 10 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Lymperopoulos A, et al. (2013). Circul Research. 113(6): 739 -53. CAT = Catecolaminas

Sistema Nervioso Simpático Insuficiencia Cardiaca Crónica CAT CAT 11 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Lymperopoulos A, et al. (2013). Circul Research. 113(6): 739 -53. CAT = Catecolaminas

Sistema Nervioso Simpático Insuficiencia Cardiaca Crónica Sistema Nervioso Simpático • • ↓Respuesta a b. AR Hipertrofia de miocitos Muerte celular Fibrosis ↓Catecolaminas ↑Arritmias Alteraciones en funciones Sistólicas y Diastólicas • • • 12 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al. (2017). Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38 ↓Perfusión renal ↑Renina ↑Reabsorción de Na+ ↑Activación de SRAA ↑Resistencia vascular renal ↓Respuesta a PNs • • Vasoconstricción neurogénica Hipertrofia vascular

Sistema Renin Angiotensin Aldosterona Insuficiencia Cardiaca Crónica 13 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Arumugam S, et al. (2015) Trends Cardiovasc Med. Jun 15. pii: S 1050 -1738

Sistema Renin Angiotensin Aldosterona Insuficiencia Cardiaca Crónica SOBREACTIVACIÓN ↑Fibrosis Hipertrofia EFECTOS DELETEREOS ↑SNS Retención Na++/H 2 O Angiotensinogen Ang-II AT 1 -R ↑Aldosterona Remodelación cardiaca Muerte celular ↑Ritmo cardiaco ↑Contractilidad ↑Volúmen sanguíneo ↑Fibrosis ↑SNS Glándula Adrenal Renina ACE Vasoconstricción ↑Presión arterial ↑Vasopressin Glándula Pituitaria 14 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Arumugam S, et al. (2015) Trends Cardiovasc Med. Jun 15. pii: S 1050 -1738 Retención H 2 O ↑Volúmen sanguíneo

Sistema Renin Angiotensin Aldosterona Insuficiencia Cardiaca Crónica § Inmuno-modulador 1, 2 Ang-II AT 1 R • Inmunidad innata y adquirida • Activación de células endoteliales por citocinas proinflamatorias. CRP NF-k. B • Remodelación vascular • Proliferación celular • ↑Contractilidad cardiaca 1. IL-6 TNF-a MCP-1 ICAM-1 VCAM-1 Inflamación Estrés Oxidativo 15 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Pacurari M, et al. , (2014) Int J Inflamm. 1 -13. ; 2. Gomes D, et al. , (2015) Trends Pharmacol Sci. 36(5): 310 -20.

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica § El corazón es un órgano endocrino • Secreta PN en respuesta al estrés mecánico 1 SPN SN S SRA A 16 Franquicia CVM – Departamento 1. . Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12 Médico

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica § Contrarrestar los efectos de sobre-activación • SRAA y SNS SPN 17 Franquicia CVM – Departamento 1. . Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12 SNS Médico SRAA

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica Cardiomiocito 1 Proteasas Extracelulares 3 Células endoteliales 1 ANP and BNP CNP NPR-C NPR-B NPR-A 1 GTP c. GMP GTP ANP BNP CNP NEP Reciclaje receptor c. GMP Neprilisina Productos inactivos 2 Endocitosis • • • Vasodilación 1, 2 Antihipertrofía 1, 2 Antiproliferación 2 Regeneración vascular 1 Relajación del miocardio 1 Diuresis, natriuresis 1, 2 Antiapoptosis 1 Anti-aldosterone 1 Inhibición secreción Renina 1, 3 • Reducción tono simpático 4 • Lipolisis 1 • • • Vasodilatación 1, 2 Antihipertrophia 1, 2 Antiproliferación 2 Regeneración vascular 1 Venodilación 1 Antifibrosis 1 Inactivación of PNs 1, 2, 5 Degradación de PN Señalización y efectos de PN 18 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013; 34: 886– 93; 2. Gardner et al. Hypertension 2007; 49: 419– 26; 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008; 2: 210– 26; 4. Levin et al. N Engl J Med 1998; 339; 321– 8. , 5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014; 144: 41– 9

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica § ANP: sintetizado principalmente en la aurícula y ANP 19811 H 2 N liberado en respuesta a distensión auricular Discovered in rat atria 1 - La hormona fisiólogica del sistema - Control de actividades cardiorenales normales BNP § BNP es producido y secretado por miocitos HOOC- 19882 H 2 N HOOC- Discovered in the porcine brain, 2 and subsequently found to be expressed in atrial and ventricular tissue 3, 4 ventriculares - Estiramiento de la pared ventricular. Sobrecarga de volumen - Niveles fisiológicos bajos - Incrementan con la patología. § CNP es producido por endotelio vascular posterior CNP 19905 H 2 N HOOC- a una respuesta pro-inflamatoria - Niveles fisiológicos bajos system 5 Discovered in the central nervous and also expressed in vascular endothelial 19 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. de Bold et al. Life Sci 1981; 28: 89– 94; 2. Maekawa et al. Bioch Biophys Res Commum 1988; 157: 410– 16; 3. Levin et al. N Engl J Med 1998; 339; 321– 8; . 4. Mangiafico et al. Eur Heart J. 2013; 34: 886– 93 c; 5. Sudoh et al. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 863– 70; 6. Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficienica Cardiaca Crónica 1. Incremento de la perfusión y la tasa de filtración glomerular • Vasodilatación de arteriolas aferentes • Vasoconstricción de arteriolas eferentes 2. Balance de fluídos • Inducción de Natriuresis y Diuresis 3. Inhibe SRAA 1. Inhibición de SNS • ↓Catecolaminas 2. Disminución del deseo de ingesta de sal y agua 3. Inhibición en la expresión de Vasopresina 1. Regulación del tono vascular • ↑Vasodilatación ↑Permeabilidad del endotelio 2. Inhibición de Remodelación Cardiaca • ↓Inflamación • ↓Proliferación de fibroblastos • ↓Síntesis de colágeno 3. Disminución de la Pre-carga y Pos-carga 20 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Volpe M, et al. (2014) Int J Cardiol. 176: 630 -39. 2. Volpe M, et al. (2016). Clin Sci. 130 (2): 57 -77. , 3. Malek V, et al (2017) Biomed & Pharmacot. 90: 752 -59.

INSUFICIENCIA CARDIACA CKD Fisiopatología NPs Vasodilatación ↑RBF ↑Presión Intraglomerular ↓RBF Vasodilatación Vasoconstricción Ang-II ↑RBF ↓Presión Intraglomerular ↓GFR ↑GFR En Insuficiencia Cardiaca se requieren terapias que permitan mantener la función glomerular y tubular para prevenir problemas de congestión 2. 21 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Damman K, et al. 2015. Eur Heart J. 36(23): 1437 -44. IC = Insuficiencia cardiaca. CKD = Chronic Kidney Disease. 2. Mullens W, et al. JACC Heart Fail. 2018 Jun; 6(6): 499 -502. RBF = Renal Blood Flow, GFR = Glomerular Filtration Rate, NPs = Natriuretic Peptides

INSUFICIENCIA CARDIACA CKD Fisiopatología NPs Vasodilatación Vasocontricción NPs ↑RBF ↑Presión Intraglomerular PNs premitirán una adecuada regulación de las presiones intraglomerulares ↑GFR En Insuficiencia Cardiaca se requieren terapias que permitan mantener la función glomerular y tubular para prevenir problemas de congestión 2. 22 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Damman K, et al. 2015. Eur Heart J. 36(23): 1437 -44. IC = Insuficiencia cardiaca. CKD = Chronic Kidney Disease. 2. Mullens W, et al. JACC Heart Fail. 2018 Jun; 6(6): 499 -502. RBF = Renal Blood Flow, GFR = Glomerular Filtration Rate, NPs = Natriuretic Peptides

Insuficiencia Cardiaca Crónica Anormalidad estructural – Remodelación Cardiaca § Remodelación del Ventrículo Izquierdo 1 • Cambios en masa, volumen y forma 1. Alteraciones biológicas de miocitos • Muerte celular: Apoptosis, Necrosis y Autofagia • Cambios en proteínas del citoesqueleto 2. Cambios en la estructura de la matriz extracelular • ↑Miofibroblastos: ↑Colágeno • ↑MMPs y ↓TIMPs 3. Hipertrofia de Cardiomiocitos • Sobrecarga hemodinámica 23 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. MMPs = Matrix Metalloproteinases, TIMPs = Tissue Inhibitors of Metalloproteinases

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 24 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 25 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 26 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 27 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 28 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

Insuficiencia Cardiaca Crónica Remodelación Cardiaca – Hipertrofia de Cardiomiocitos ICFEp 29 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Hartupee J, et al (2017) Nat Rev Cardiol. 14: 30 -38. ICFEr

FIBROSIS CARDIACA Insuficiencia Cardiaca • Expansión del intersticio cardiaco debido a la acumulación de ECM • Mecanismo reparador como respuesta a una lesión celular aguda o crónica • Alteraciones en la producción y procesamiento del colágeno y proteoglicanos en ECM 30 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Frangogiannis NG. Mol Aspects Med. 2018 Aug 2. pii: S 0098 -2997(18)30067 -0. , 2. Hu H, et al. Chem Biol Interact 292 (2018) 76 -83. , 3. Herum KM, et al. J Clin Med. 2017 May 19; 6(5). pii: E 53. ECM = Extracellular Matrix

FIBROSIS CARDIACA Insuficiencia Cardiaca TGF-b Smad 3 Principal molécula involucrada en la diferenciación p. Smad 3 Fibrosis 31 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Frangogiannis NG. Mol Aspects Med. 2018 Aug 2. pii: S 0098 -2997(18)30067 -0. , 2. Hu H, et al. Chem Biol Interact 292 (2018) 76 -83. , 3. Herum KM, et al. J Clin Med. 2017 May 19; 6(5). pii: E 53. ECM = Extracellular Matrix. Smad=Mothers against decapentaplegic

Sistema de Péptidos Natriuréticos c. GMP – Fibrosis PNs NPR-A/B TGF-b Smad 3 GTP c. GMP PNs inihiben procesos de fibrosis PKG alterando procesos de fosforilación de factores de transcripción interrumpiendo su translocación nuclear 32 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Tsai E, et al. (2009) Pharmac & Therap. 122: 2016 -38. 2. Li P, et al (2008) Circ Res. 102: 185 -192. Smad=Mothers against decapentaplegic p. Smad 3 Fibrosis

Insuficiencia Cardiaca Crónica Fisiopatología Falla en ventrículo Izquierdo ↓Perfusión renal ↓Presión sanguínea ↑activación SNS / norepinefrina Toxicidad miocardio ↑Ritmo cardiaco Vasoconstricción Apoptosis / necrosis ↑Demanda de O 2 ↑Estrés Miocardio ↑RAAS activation ↑Na++/H 2 O reabsorción ↑Fibrosis ↑Inflamación Apoptosis/necrosis Remodelación ventricular 33 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Haydock P, et al. , (2010) Medicine 38: 9, 467 -72. , 2. Braunwald E, et al. , (2013) JACC: Heart Failure. 1: 1, 1 -20.

Insuficiencia Cardiaca Crónica Fisiopatología Falla enenventrículo Izquierdo Falla ventrículo Izquierdo ↓Perfusión renal ↓Presión sanguínea ↑activación SNS / norepinefrina Toxicidad miocardio ↑Ritmo cardiaco Vasoconstricción Apoptosis / necrosis ↑Demanda de O 2 ↑Estrés Miocardio ↑RAAS activation ↑Na++/H 2 O reabsorción ↑Fibrosis ↑Inflamación Apoptosis/necrosis Remodelación ventricular 34 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Haydock P, et al. , (2010) Medicine 38: 9, 467 -72. , 2. Braunwald E, et al. , (2013) JACC: Heart Failure. 1: 1, 1 -20.

Insuficiencia Cardiaca Crónica Fisiopatología Fallaventrículo en ventrículo Izquierdo Falla en ↓Presión sanguínea SPN Inactivación RAAS Inactivación SNS ↓Toxicidad miocardio ↓Muerte celular ↑Perfusión renal ↓Ritmo cardiaco Vasodilatación ↓Demanda de O 2 ↓Estrés Miocardio ↑Natriuresis Diuresis ↓Inflamación ↓Remodelación ventricular 35 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Haydock P, et al. , (2010) Medicine 38: 9, 467 -72. , 2. Braunwald E, et al. , (2013) JACC: Heart Failure. 1: 1, 1 -20. ↓Fibrosis

Insuficiencia Cardiaca Crónica Fisiopatología Falla en ventrículo Izquierdo ↓Presión sanguínea SPN Inactivación RAAS Inactivación SNS ↓Toxicidad miocardio ↓Muerte celular ↑Perfusión renal ↓Ritmo cardiaco Vasodilatación ↓Demanda de O 2 ↓Estrés Miocardio ↑Natriuresis Diuresis ↓Inflamación ↓Remodelación ventricular 36 Franquicia CVM – Departamento Médico 1. Haydock P, et al. , (2010) Medicine 38: 9, 467 -72. , 2. Braunwald E, et al. , (2013) JACC: Heart Failure. 1: 1, 1 -20. ↓Fibrosis

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica DESEQUILIBRIO NEUROHORMONAL SPN SN S La activación de SPN es insuficiente para contrarrestar los efectos de la activación de SNS y RAAS 37 Franquicia CVM – Departamento 1. . Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12 Médico SRA A

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica Niveles elevados de PNs Respuesta insuficiente/atenuada 1. ↑NEP ↑Degradación de PNs 3. ↑RAAS 2. ↑PNs biológicamente inactivos Procesamiento anormal de PNs 38 Franquicia CVM – Departamento 1. Volpe M, et al. (2016). Clin Sci. 130 (2): 57 -77 Médico ↓Receptores de PNs

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica DESEQUILIBRIO NEUROHORMONAL SPN SN S La activación de SPN es insuficiente para contrarrestar los efectos de la activación de SNS y RAAS SPN presenta baja actividad biológica 39 Franquicia CVM – Departamento 1. . Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12 Médico SRA A

Sistema de Péptidos Natriuréticos Insuficiencia Cardiaca Crónica Se requieren tratamientos que potencien efectivamente los efectos fisiológicos del SPN y restauren el EQUILIBRIO NEUROHORMONAL SPN 40 Franquicia CVM – Departamento 1. . Zois N, et al. (2014). Nat Rev Cardiol. 11; 403 -12 SNS Médico SRAA

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