Forum Mdical Lyonnais Lyon 20 novembre 2004 Grippe

Forum Médical Lyonnais Lyon, 20 novembre 2004 Grippe et Inhibiteurs de neuraminidase (INA) Professeur Christian Chidiac Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix Rousse Lyon 1

INA : résultats cliniques 2

Zanamivir : efficacité sur le délai d’amélioration des symptômes, population influenza + Difference observée : médiane et IC 95% Monto AS JAC 1999; 44: 23 -29 3

Zanamivir dans le traitement de la grippe A et B : analyse poolée des études placebo zanamivir (j) p ITT 6. 0 (1102) 5. 0 (1133) 1. 0 Influenza + 6. 0 (765) 5. 0 (807) Fébrile 6. 5 (595) 5. 0 (630) Non sévère 5. 5 (543) 4. 5 (555) Sévère 8. 0 (222) 5. 0 (252) < 50 ans 6. 0 (619) 5. 0 (690) > 50 ans 7. 5 (146) 4. 5 (117) Risque élevé 8. 0 (106) 5. 5 (89) < 0. 001 1. 0 < 0. 001 1. 5 < 0. 001 1. 0 < 0. 001 3. 0 0. 003 2. 5 0. 114 Monto AS JAC 1999; 44: 23 -29 4

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes * * : NS MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 5

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe Différence dans l’amélioration des symptômes (%) * * * MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 * : NS 6

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe (1) Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes placebo zanamivir (95%CI) ITT 6. 5 5. 0 différence (%) 1. 5 [0. 5 à 2. 25] p différence 0. 011 23 Influenza + 6. 0 4. 5 1. 5 [0. 5 à 2. 25] 0. 004 25 Influenza A 6. 5 4. 5 2. 0 [0 à 3. 0] 0. 015 31 Influenza B 6. 0 4. 51 1. 5 [0 à 3. 0] 0. 12 Non confirmé + 7. 0 6. 75 4 0. 25 [-2. 25 à 3. 25] 0. 486 4 MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 7

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe (2) Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes placebo zanamivir différence (95%CI) (%) Fébrile 6. 5 4. 5 p différence 2. 0 [1. 0 à 4. 0] < 0. 001 31 Fébrile, influenza + 6. 5 4. 5 Non fébrile 5. 5 6. 0 0. 5 [-2. 0 à 1. 5] 0. 932 -9 Risque élevé 8. 0 5. 5 2. 5 [-1. 0 à 8. 0] 0. 048 31 5. 0 3. 25 [-1. 75 à 8. 50] 0. 161 Risque élevé, 8. 25 Influenza + 2. 0 [1. 25 à 4. 5] < 0. 001 MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 31 39 8

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe placebo zanamivir différence (95%CI) Retour à une activité normale (jours) ITT 9. 0 < 7. 0 2. 0 [0 à 4. 0] < 0. 001 Influenza + 9. 0 < 7. 0 2. 0 [0. 25 à 4. 0] Troubles du sommeil ITT 3. 0 0 [-1. 0 à 1. 0] 0. 088 Influenza + 3. 0 2. 0 1. 0 [0 à 1. 5] Consommation de paracétamol (comprimés j 1 -4) ITT 12 14 -2 [-6 à 0] 0. 291 Influenza + 13 14 -1 [-5 à 2] Sirop pour la toux (cuillerées j 1 -14) ITT 9 7. 0 2 [-3 à 5] 0. 738 Influenza + 12 7. 0 5 [-1 à 9] p < 0. 001 0. 047 0. 854 0. 045 MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 9

Délai d’amélioration des symptômes : population fébrile influenza + (zanamivir : 630, placebo : 595) placebo zanamivir Monto AS JAC 1999; 44: 23 -29 10

Délai d’amélioration des symptômes : patients avec maladie sévère à l’état de base (zanamivir : 252, placebo : 222) placebo zanamivir Monto AS JAC 1999; 44: 23 -29 11

Effets du zanamivir sur les symptômes n =609 n = 558 n = 191 n = 157 n = 72 n = 89 n = 103 n = 124 * * * # * p<. 001 * Monto AS Clinical Therapeutics 2000; 22: 1294 -1305 # p =. 015 12

Zanamivir dans le traitement de la grippe : délai de retour à une activité normale Monto AS JID 1999; 180: 254 -61 13

Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : durée médiane de la maladie (heures) Réduction globale de la durée médiane de la maladie de plus de 30% (p = 0. 006). P<. 001 P=. 006 P<. 004 Treanor JJ JAMA 2000; 283: 1016 -1024 P=. 004 14

Efficacy de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : score médian de sévérité Réduction de 38% de l’AUC du score median (n = 129 ; p < 0. 001). P<. 001 Treanor JJ JAMA 2000; 283: 1016 -1024 P<. 001 15

Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : retour à un état de santé normal et une activité normale * * * Retour à une santé normale * vs placebo P=S * * * Retour à une activité normale Treanor JJ JAMA 2000; 283: 1016 -1024 16

Oseltamivir et traitement de la grippe de l’enfant : Résultats en ITT placebo Durée médiane de la maladie 137 2 ans 161 139 2 - 5 ans 137 > 5 ans 125 90 Durée médiane des symptômes* (h) Fièvre 68 44 Toux 71 39 Coryza 66 43 oseltamivir 101 99 p h < 0. 0001 36 (26) 23 (14) 38 (28) 35 (28) < 0. 0001 = 0. 0008 25 (36) 32 (45) 23 (34) *CARIFS : Canadian Acute Respiratory Infection and Flu Scale Withley R, Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127 -33 17

Etude “IMPACT” : Critère principal Proportion 1. 0 Réduction de moitié de la durée de la maladie 0. 8 Délai de traitement (h) 0 6 12 24 36 48 0. 6 50% 0. 4 0. 2 0 0 100 200 300 400 Durée totale de la maladie (h) 500 600 18

Étude “IMPACT” : Durée et sévérité de la maladie selon le délai de début du traitement Délai de début du traitement (h) 0 -3. 8 12 24 -3. 1 -2. 2 36 -1. 2 Réduction de la durée (jours) versus début à 48 h P < 0, 0001 Délai de début du traitement (h) 0 12 24 -2. 2 -17 -11 36 -6 Réduction de la sévérité (AUC du score) versus début à 48 h P = 0, 023 19

Complications respiratoires de la grippe 20

GRIPPE GUERISON COMPLICATIONS BACTERIENNES VIRALES BRONCHITE PNEUMONIE VIRALE BACTERIENNE PNEUMONIE VIRALE SECONDAIRE PRIMAIRE SURINFECTION DE BC, EABC/BPCO 21

Complications dans les 30 j d’une grippe cas N contrôles 141 293 Bronchite RR (IC 95%) 141 293 1, 48% 0, 24% 6, 1 (5, 5 -6 -9) Pneumonie 0, 38% 0, 02% 19, 3 (13, 2 -28, 2) VRI-NS 5, 51% 1, 71% 3, 2 (3, 1 -3, 4) Sinusite 0, 03% 0, 01% 3, 0 (1, 7 -7, 4) OMA 1, 05% 0, 4% 2, 6 (2, 4 -2, 9) Meier CR Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 834 -842 22

Bronchites et pneumonies : fréquence de survenue Bronchites Pneumonies Population % Louria, 1959 … … Agée, domicile 3 -3 Cesario, 1992 … … Nicholson, 1998 Adultes 10 -20 Treanor*, 2000 Adultes Globale Pts Sains Pts à risque Agée, institution 1989 1918 1957 … 13 -27 1 10 2 -5 … 8, 2 3, 8 15, 5 Globale 1, 8 Monto*, 1999 … 3 Pts sains Pats à risque 1, 4 2, 5 Kaiser*, 2003 … 5 -7 … … Peters*, 2001 Agée, vaccinée 1, 5 Agée, vaccinée <1 à 2 Meier*, 2000 … 1, 48 … 0, 381, 1 Kaiser*, 2000 23

Pneumonie virale primaire • • • Rare Survenue précoce, installation progressive, rapide Antibiothérapie inefficace Localisation bilatérale, interstitielle Signes et symptômes : – – Toux sèche, puis productive, Expectoration sanglante, Absence d’amélioration transitoire, Dyspnée progressive, allant jusqu’à la détresse respiratoire, • Défaillance multi viscérale • Décès fréquent 24

Pneumonie secondaire bactérienne • • • Fréquente Survenue différée, évolution bi phasique Antibiothérapie efficace Localisation plutôt lobaire Signes et symptômes : Fièvre > 5 jours, – – – Toux productive, expectoration purulente, Dyspnée, Signe clinique et/ou radiologique en foyer, Leucocytose > 9000/mm 3, VS > 50, CRP élevée 25

Grippe et pneumonie bactérienne (1) • Association suggérée par les études épidémiologiques : – parallélisme dans les délais de survenue. • Etudes animales : – synergie entre virus et bactéries pathogènes, – médiée par l’effet du virus influenza sur les mécanismes de défense de l’hôte • Chez l’homme : – altération des mécanismes de défense pulmonaire dès le troisième jour, avec effet maximal au huitième jour. Cate TR Seminars in Respiratory Infections 1998; 13: 17 -23 26

Grippe et pneumonie bactérienne (2) • Les différentes étapes ; – Mise à nu de la muqueuse trachéo-bronchique, – Altération de la muqueuse respiratoire de surface : favorise l’adhérence bactérienne, – Atteinte de la clearance muco-ciliaire des bactéries au niveau des voies respiratoires basses, – Œdème tissulaire des tissus pulmonaires : favorise la croissance bactérienne, – Infection virale des macrophages alvéolaires : • réduction de la phagocytose • réduction de la bactéricidie intracellulaire Sethi S. Geriatrics 2002; 57: 56 -61 27

Grippe : du risque de complications aux prescriptions Sujets sains 62% Sujets à risque 38% • Les plupart des complications surviennent chez des sujets sains 1 – Bronchite, pneumonie – Sinusite – Exacerbation d’une pathologie sous jacente • 60% à 80% des patients présentant des complications reçoivent un antibiotique 1, 2 • 30% à 45% des patients présentant une grippe ou un syndrome grippal reçoivent des antibiotiques 1, 2 1 Meier Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 834 -842. 2 Monto AS 9 e ICID Avril 2000; Buenos Aires 28

Utilisation des Antibiotiques en fonction des complications au décours d’une grippe, par tranche d’âge 141 297 sujets. 9, 5% complications associées à la grippe 42, 5% pts reçoivent des antibiotiques * * * P < 0, 0001 Meier CR Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 834 -842 29

Avec quelle fréquence les médecins prescrivent-ils les antibiotiques en cas de grippe ? MG pédiatre 60% 4% 79% 3% Prescription d’antibiotique 2 e consultation ou visite (complication) Pas d’ABT si le pt en prend déjà 1 e prescription 2 e prescription 36% 18% 21% 34% 11% 60% 40% Pas de prescription 33% - 1 e consultation ou visite Pas d’antibiotique Antibiotique en cas de besoin GROG Juillet 2000 30

Grippe de l’adulte et prescription d’ABT Étude observationnelle 1 e trimestre 1998 9439 pts diagnostic de grippe, 37, 7 ± 15, 3 ans ABT TT symptomatique Aucun TT Surinfection N = 766 446 58% Pas de surinfection N = 8673 5578 64, 3% 281 37% 39 5% 2814 32, 5% 281 3, 2% M Pappo JAG 1999 31

Avec quelle fréquence les médecins prescrivent-ils les antibiotiques en cas de grippe ? 1ère consultation ou visite MG Pédiatres Prescription d’antibiotique 36% 18% GROG Juillet 2000 Prescription d’antibiotique Surinfection N = 766 Pas de surinfection N = 8673 446 58% 5578 64, 3% M Pappo JAG 1999 32

Surprescription d’ABT (pour 100 enfants) Neuzil KM NEJM 2000 33

Pourquoi prescrire un ABT au cours de la grippe ? • Incertitude diagnostique – Symptômes polymorphes, peu spécifiques – Intriqués avec ceux d’une complication bactérienne • Présence d’une complication d’origine potentiellement bactérienne : – OMA, PAC • Prévention de la surinfection bactérienne : – 40 % (étude SOFRES) – 57% (étude S Piccoli) 34

Grippe et ABT : des avis réservés • Ellebogen C, Am J Med 1974; 56: 169 -178 – Il n’y a pas de preuve que l’utilisation prophylactique des ABT soit utile au cours des pneumonies virales… • Nicholson KG In: textbook of influenza, – Pas de réduction de mortalité liée aux ABT et grippe • Schaberg T, DMW 1993; 118: 1663 – Une telle pratique ne doit pas être proposée • Fahey T, BMJ 1998; 316: 906 -10 – ABT et toux aiguë de l’adulte : absence de bénéfice et EI • AFFSAPS : absence d’indication d’ABT au cours des – Infections virales saisonnières – rhinopharyngites 35

Evolution des patients avec syndrome grippal, selon l’existence d’une antibiothérapie initiale Traitement Initial Délai d’amélioration des symptômes – jours (Med 95% CI) Visite secondaire - % Jours de travail perdus - moyennes ± DS Délai de retour à une activité de travail normale - jours (Med 95% CI) ABT (n = 291) Pas d’ABT (n = 410) P 7 (7 -8) 8 (7 -8) 0. 31 24 27 0. 22 3. 7 (2. 7) 3. 8 (2. 8) 0. 97 7 (6 -7) 7 (7 -8) 0. 16 Carrat F, soumis pour publication 36

Les INA et les complications bactériennes de la grippe 37

Efficacité du zanamivir dans le traitement de la grippe Complications et recours aux antibiotiques en ITT et patients à risque NS P=. 004 Complications NS NS Recours aux antibiotiques MIST Study, Lancet 1998; 352: 1877 -1881 38

Zanamivir dans le traitement des la grippe A and B : analyse des études poolées utilisation des antibiotiques pour complications : placebo vs zanamivir 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 24% 18% 13% P =. 004 ITT 18% 13% P =. 006 Influenza + placebo 15% P =. 161 Pts à risque Influenza + Zana²mivir Monto AS JAC 1999; 44: 23 -29 39

Efficacité de l’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Complications et utilisation des antibiotiques chez les pts influenza + placebo oseltamivir, 75 oseltamivir, 150 n=129 n=124 n=121 OMA 1 0 0 Sinusite 11 6 4 Bronchite 8 5 2 Pneumonie 1 0 0 Toutes complications (%) 19 (15)11 (9)*6 (5)* Recours aux antibiotiques (%) 14 (11)8 (6)‡ 4 (3)‡ * Oseltamivir versus placebo, p = 0. 03 ‡ Oseltamivir versus placebo, p = 0. 05 Treanor JJ JAMA 2000; 283: 1016 -1024 40

Oseltamivir : Réduction des complications secondaires dans différents groupes d’âge Complications (%) 40%* *P = 0. 005. †P = 0. 05. ‡P = 0. 14. Placebo Oseltamivir 28%‡ 51%† Enfants 1 Adultes 2 Sujets âgés 2 1 : Whitley RJ Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 127 -133. 41 2 : Wood M. World Organization for Family Doctors. Durban, South Africa, 2001.

Oseltamivir : Réduction de toutes les complications des VRB induisant le recours aux antibiotiques chez les pts influenza + 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 18, 5% * p < 0. 01 ** p = 0. 02 ** 12, 2% 10, 3% * 4, 6% 5, 3% * 1, 7% Population globale Sujets sains Placebo Sujets à risque Oseltamivir Kaiser L Arch Intern Med 2003; 163: 1667 -1672 42

Oseltamivir : Réduction significative des OMA Reduction de l’OMA liée à la grippe chez l’enfant 44% P < 0. 005 Oseltamivir 12% (n = 26/217) Placebo 21% (n = 50/235) 0 5 10 15 20 25 % Reduction Whitley RJ. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 127 -133. 43

Etude Vigitam : Ancienneté des symptômes avant la consultation (N=660) Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5 c 44

Etude Vigitam : Prise en charge médicale à l’issue de la consultation d’inclusion INA + (n = 250) INA – (n = 410) Total (n = 660) p Traitement autre que INA 88. 8% 97. 8% 94. 4% < 0. 001 Antalgiques/antipyrétiques 70. 4% 67. 3% 65. 8% 0. 7104 AINS 22. 8% 36. 3% 31. 2% 0. 0013 Traitements de l’appareil respiratoire 56. 4% 73. 2% 66. 8% < 0. 001 ABT voie générale 5. 2% 21. 7% 15. 7% < 0. 0001 Vitamines, minéraux 3. 6% 10. 2% 7. 7% 0. 0082 Arrêt de travail ou congé parental 42. 4% 42. 7% 42. 6% 0. 937 3. 7 4. 2 4. 0 0. 017 Modalités de prise en charge Durée moyenne d’arrêt de travail Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5 c 45

Résultats cliniques oseltamivir En prophylaxie post-exposition* * après un contact étroit avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus 46

Prophylaxie post-exposition : Résultats Grippe confirmée virologiquement chez les sujets index 163/377 ( 43 %) Cas contacts retenus n = 405/962 Pas de grippe sysptomatique n = 379 ( ITTIINAB ) Grippe symptomatique confirmée virologiquement n = 26 377 foyers (= 377 cas index) soit 962 cas contacts Oxford et al. ISIRV 1999 47

Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés Diminution statistiquement significative ( p < 0. 0001) de l’ incidence de la grippe : - 92 % RCP - 92 % 48

Résultats cliniques oseltamivir En prophylaxie chez le sujet âgé en institution 49

® Utilisation de Tamiflu en milieu institutionnalisé en périodes épidémiques • Épidémie 1999 -2000 : A/H 3 N 2/Sydney/05/97 • 10 centres en Ontario, Canada • 1/10 : amantadine en prophylaxie, Tamiflu en traitement ® • 9/10 : Tamiflu prophylaxie et traitement ® • (pour 5 centres, échecs de l’amantadine : relai par Tamiflu ® • Tamiflu : arrêt des épidémies pour les 8 centres évaluables ® Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608 -616 50

® Utilisation de Tamiflu en prophylaxie en milieu institutionnalisé en périodes épidémiques C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 Vaccinés (%) 92 97 88 85 95 Amantadine (n) 195 193 80 81 33 Tamiflu prophylaxie (n) 188 179 65 83 29 (jours) (9) (11) (7) (12) (8) Taux d’attaque (%) 24 10 22 21 29 51 3 1 19 1 1 18 1 0 22 4 1 9 1 0 S* S* S* ® Cas grippe • avant Tamiflu • < 48 h post-Tamiflu • 3 - 6 j post-Tamiflu ® ® Arrêt épidémie ® * S = Succès Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608 -616 51

® Tamiflu en prophylaxie de la grippe • Il est rappelé que – L’oseltamivir n’est pas un substitut à la vaccination, – L’utilisation pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles prenant en compte l’épidémiologie et l’impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients 52

Oseltamivir : posologies pour l’adulte et l’adolescent de 13 ans ou plus l l l En traitement : - 1 gélule, matin et soir, pendant 5 jours - oseltamivir : doit être pris dans les 2 jours suivant le début des symptômes En prophylaxie post-exposition : - 1 gélule par jour pendant au moins 7 jours - oseltamivir : doit être pris dans les 2 jours suivant le contact étroit avec le sujet grippé oseltamivir : doit être pris en période de circulation du virus RCP 53

® Traitement de la grippe de l’enfant par Tamiflu Posologies chez les enfants âgés de 1 an ou plus Poids de l’enfant Dose recommandée (par jour pendant 5 jours) < 15 kg 30 mg x 2 16 à 23 kg 45 mg x 2 24 à 40 kg 60 mg x 2 > 40 kg 75 mg x 2 54

Conclusion • • INA : traitement antiviral spécifique de la grippe Réduction : durée et sévérité de la maladie grippale Permettent retour plus rapide à une activité normale Réduction de la fréquence des complications secondaires • Participent à la réduction des prescriptions inappropriées d’antibiotiques • Les INA : amélioration de la prise en charge de la personne grippée 55

Conclusion 1 • La grippe, maladie virale… • …peut induire des complications bactériennes, au niveau des VRB, surtout chez le sujet âgé • Le recours aux ABT en cas de grippe n’est qu’une habitude consacrée par l’usage, y compris chez l’adulte sain, en l’absence de comorbidité • Au niveau individuel : – Le bénéfice des ABT en prophylaxie n’est pas démontré – Une perte de chance due à l’abstention de prescription d’ABT n’est pas rapportée 56

Conclusion 2 • Au niveau collectif, la maîtrise des consommations ABT et de la résistance bactérienne est une priorité • La non prescription d’ABT doit être la règle chez l’adulte et l’enfant, sauf complication bactérienne avérée • L’intérêt des ABT en prophylaxie chez le sujet à risque et/ou âgé reste à démontrer • Les INA ont une place dans la prévention des complications bactériennes, dans le respect des AMM • La vaccination reste la pierre angulaire de la lutte contre la grippe et donc de la surprescription des ABT 57

AMM Oseltamivir Tamiflu® : Aspects curatifs • • Chez l'adulte et l'enfant âgé d'un an ou plus Présentant des symptômes typiques de la grippe En période de circulation du virus. L'efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes. • Cette indication est fondée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus Influenza de type A était prédominante. 58

AMM Oseltamivir Tamiflu® : Prophylaxie • En prévention post exposition : – Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 13 ans ou plus – Après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, – En période de circulation du virus. • L'utilisation appropriée de Tamiflu® dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger. • En prophylaxie saisonnière : – Chez l'adulte et l'adolescent âgé de 13 ans ou plus – Dans des situations exceptionnelles – (par exemple, dans le cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique). • Tamiflu® n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. 59

Oseltamivir Tamiflu® : Avis de la transparence • Avis défavorable* dans l’indication du traitement de la grippe. • Avis favorable* dans l’indication prophylaxie post-contact pour les sujets à risque à partir de 13 ans : – sujets de 13 à 65 ans ayant l’une des 9 ALD (cf vaccin contre la grippe). – sujets de plus de 65 ans – sujets vivant en collectivités (patients institutionnalisés) – sujets présentant une contre-indication au vaccin – sujets immunodéprimés – sujets à risque en situation de protection vaccinale incomplète / souche circulante. * à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics 60

INA : posologie, modalités d’administration 61