FISIOPATOLOGIA PANCREATICA CENNI di ANATOMIA INTRODUZIONE Il pancreas

FISIOPATOLOGIA PANCREATICA

CENNI di ANATOMIA

INTRODUZIONE Il pancreas è un organo con funzioni intergrate ENDOCRINE ed ESOCRINE

FUNZIONE ENDOCRINA SEDE: corpo-coda FUNZIONE: secerne insulina (cellule ), glucagone (cellule ), somatostatina (cellule ) e polipeptide pancreatico (cellule PP). STRUTTURA: “ Insule di Langherans” in diretto contatto con le cellule acinari e con i capillari ematici formando l’ “asse insulo-acinare” responsabile dell’attivazione delle cellule endocrine.

FUNZIONE ESOCRINA 1 SEDE: comprende la maggior parte del tessuto pancreatico STRUTTURA: l’unità funzionale è l’ acino. L’ insieme degli acini forma il lobuli che drenano in dotti progressivamente più ampi sino a sboccare nei grandi dotti (Wirsung e Santorini). FUNZIONE: secrezione di un liquido chiaro, il succo pancreatico, incolore, alcalino (elevate concentrazioni di elettroliti e di bicarbonati) per tamponare il p. H acido del chimo proveniente dallo stomaco e portare l’ambiente duodenale ad un p. H finale di 6. 8 permettere l’attività enzimatica.

FUNZIONE ESOCRINA 3 ØIl pancreas esocrino produce in 24 ore 1000 – 3000 ml di succo a p. H alcalino (7. 9 – 8. 6) ØIl secreto pancreatico è composto: Per il 97 % da acqua ed elettroliti Per il 3 % da proteine (enzimi digestivi) ØIl principale soluto è il bicarbonato. E’ secreto in concentrazione 4 – 5 volte maggiore rispetto al sangue e neutralizza l’acido proveniente dallo stomaco (8 – 18 gr/24 h)

FUNZIONE ESOCRINA 2 ØLe cellule degli acini secernono almeno 10 idrolasi differenti per la digestione dei nutrienti nel lume intestinale. ØGli enzimi sono sintetizzati come proenzimi dalle cellule zimogene e attivati nel lume intestinale dalle enterochinasi dell’orletto a spazzola. Ø Componente enzimatica: • Enzimi proteolitici Endopeptidasi (Tripsina, Chimotripsina, Elastasi) Esopeptidasi (Carbossipeptidasi A e B) • Enzimi glicolitici Alfa amilasi • Enzimi lipolitici Lipasi pancreatica

FUNZIONE ESOCRINA 3 Il succo pancreatico viene secreto (meccanismo di scambio Cl/Na. HCO 3) con picchi postprandiali con un meccanismo regolato a feed-back dagli entero-ormoni: Ø Secretina e colecistochinina-pancreozimina: • La secretina, secreta quando il p. H duodenale < a 4. 5, stimola la secrezione di Na. HCO 3 • La CCK-PZ stimola la secrezione degli enzimi

FUNZIONE ESOCRINA 4 Nel pancreas gli enzimi non vengono attivati – perché sono compartimentati in membrane fosfolipidiche, – perché sono presenti inibitori specifici (es. 1 antitripsine), – perchè la forte coesione tra le cellule dell’epitelio impedisce la retro-diffusione degli enzimi, – perchè il p. H intracellulare è acido ed impedisce l’attivazione della tripsina – perché lo sfintere di Oddi impedisce la retro-diffusione di enzimi attivati

FUNZIONE ESOCRINA 5

FISIOPATOLOGIA Nelle malattie pancreatiche sono implicati tre meccanismi: Ø Attivazione enzimatica intra-pancreatica Ø Ridotta produzione di succo pancreatico Ø Alterato/ridotto trasporto succo pancreatico nel duodeno

ATIVAZIONE ENZIMATICA INTRAPARENCHIMALE 1 EZIOLOGIA: Ø Reflusso biliare da calcolo incuneato nell’Oddi o da papillite chimica alcool indotta. Ø Alterazioni motorie dell’Oddi Ø Farmaci, infezioni, traumi, ischemia Ø Ipertrigliceridemia

Attivazione intraparenchimale enzimatica e patogenesi del danno Fattore/i eziologici Danno cellule acinari Attivazione enzimatica intrapancreatica Tripsinogeno Chimotripsinogeno Proelastasi Kallicreogeno Fosfolipasi Tripsina Proteolisi Steato-Coagulativa Vascolare e Parenchimale Chimotripsina Proteolisi Edema necrosi Elastasi Elastolisi Edema emorragia Kallicreina Lisolecitina Edema Danno vascolare emorragia necrosi >Permeabilità emorragia Contrazione Muscolatura liscia steatonecrosi Autodigestione (Acidi Biliari)

Fattori scatenanti Insulto iniziale Litiasi biliare Alcol/Farmaci Ischemia Microrganismi Ostruzione duttale ERCP/Traumi Attivazione zimogeni ore Produzione citochine (TNF , IL-1, IL-6, IL-8, PAF) Infiammazione Liberazione enzimi attivati Danno Vascolare Ischemia 1° settimana Pancreatite Rilascio di sostanze vasoattive Danno Tissutale Necrosi cellulare Necrosi Progressione della Necrosi Infezione della Necrosi 3 - 4 settimane Complicanze 2° settimana Attivazione Macrofagi PNM Disordini del microcircolo

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intrapancreatica (1) Causa Effetti Aumento permeabilità capillare e vasodilatazione: -attivazione kallicreina e formazione bradichinine -formazione perossidi -fenomeni ipossici cellulari -danno vascolare per attivazione elastasi Ipovolemia Shock ipovolemico Attivazione cascata del complemento liberazione elastasi e fosfolipasi A 2 e leucotrieni da parte dei neutrofili > Chemiotassi leucocitaria

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intra-pancreatica (2) Causa Effetti Formazione di saponi, alterazioni ormonali, legami calcio-acidi grassi liberi-albumina, translocazione intracellulare del calcio Iperglicemia, ipoglicemia, chetoacidosi metabolica (per contemporanea distruzione della componente endocrina) Alterazione metaboliche ed elettrolitiche Ipovolemia Deficit primitivo di pompa (effetto inotropo negativo delle chinine, ipomagnesiemia, depressione miocardica) Insufficienza cardiocircolatoria

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intrapancreatica (3) Causa Effetti Ridotta perfusione, CID, compressione meccanica Interazione enzimi pancreatici/fattori coagulazione Lesioni mucose acute da stress – ipertensione portale da trombosi splenica e/o portale Insufficienza renale CID Emorragia digestiva Attivazione fosfolipasi A 2 = lesione surfactante lipidico polmonare Insufficienza respiratoria acuta (ARDS) imbibizione interstiziale da ipo-onchia Versamento pleurico

RIDOTTA PRODUZIONE DI SUCCO EZIOLOGIA: 1) PRIMITIVA: Ø distruzione parenchima secondaria a necrosi massiccia (PA), fenomeni sclero-atrofici (PC), masse occupanti spazio (tumori, raccolte fluide) Ø Alterazioni morfologiche delle cellule pancreatiche indotte da sostanze tossiche come l’etanolo 2) SECONDARIA: Ø Ridotto stimolo ormonale per malattia degenerativa o infiammatoria del duodeno (Celiaco, resezione Billroth. II) Ø Carenza di substrato proteico da malnutrizione calorico-proteica Ø Iperacidità che inibisce l’ attività lipasica Ø Asincronismo bilio-pancreatico-digestivo (by pass bilio-digestivi)

ALTERATO TRASPORTO DEL SUCCO IN DUODENO EZIOLOGIA: Intrinseca (calcificazioni, stenosi) Ostruzione dei dotti pancreatici Estrinseca (masse, raccolte, linfonodi) PATOGENESI: L’ ipersecrezione proteica non accompagnata da concomitante secrezione di bicarbonati provoca la formazione di precipitati proteici nei dotti interlobulari e intralobulari con apposizione di calcio e formazione di calcoli ostruenti i dotti.

CLINICA DOLORE!. . . da: Ø Aumento pressione intraduttale Ø Aumento pressione pancreatica tissutale Ø Neurite delle fibre simpatiche algogene Ø Ischemia pancreatica da elevata pressione interstiziale conseguente aumento delle resistenze vascolari Ø Progressine danno pancreatico Ø Patologie associate come ulcera peptica, ostruzione coledocica Ø Formazione di pseudocisti

Patogenesi danno pancreatico cronico Malfunzione pancreas esocrino Malnutrizione Calo ponderale Perdita massa muscolare maldigestione Malassorbimento secondario Presenza di nutrienti nel lume intestinale Sovracrescita batterica

CLINICA 2 Distruzione insule Ridotta secrezione insulina e glucagone Intolleranza glucidica Diabete mellito