FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON George Huntington

FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON George Huntington (1850 -1916)

DEFINICION La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiología genética con herencia autosómica dominante en la que la repetición anormal de la tripleta CAG produce de una proteína anormal (huntingtina). Se caracteriza por manifestaciones clínicas como corea, ataxia y demencia.

* Epidemiología Prevalencia de 1: 10000 en caucásicos Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en la 3 era o 4 ta década de la vida.

Cromosoma afectado en Huntington Brazo corto del cromosoma 4

* Genética Enfermedad heredada autosómica dominante 50% prob. de heredar de padres a hijos

* Genética 25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

Causa PÉRDIDA DE NEURONAS GABA. En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados. En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson.

CAUSA Es causada por una mutación resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente tóxicos para las células neuronales cuando entran al núcleo.

FISIOPATOLOGIA Huntingtina (Htt) Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales. En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial. Los fragmentos poli. Q (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares. Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares.

FISIOPATOLOGIA Cola larga poli. Q en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares Interacciones patológicas proteína-proteína Excitotoxicidad Apoptosis

FISIOPATOLOGIA La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo. En la Corea de Huntington se produce una mutacion. La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal. La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.

FISIOPATOLOGIA Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestación de la enfermedad.

Tipo de mutación en Huntington (1993) Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos CAG para glutamina

Repeticion C A G

Agregaciones intracelulares de Huntingtina

Htt normal Htt mutada

FISIOPATOLOGIA La expansión poli. Q en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex. Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado.

Htt y Apoptosis Fragmentos de Htt se acumulan y agregan formando inclusiones intranucleares Los fragmentos en el núcleo aumentan transcripcion de caspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola. Con el progreso de la enf se desencadena apoptosis mitocondrial

Cascada de eventos en Huntington apoptosis Muerte neuronal

* Clínica Inicio a mediana edad 3545 años. Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA

No sólo es una enfermedad motora, el paciente pierde capacidad para comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos, depresión, cambios de personalidad, disminución de capacidad intelectual y suicidio. Por lo general mueren en 10 -15 años.

COREA Lat. : danza, que viene del Gr. Choreia: coros. Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza. Incoordinación motora. Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición.

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MANIFESTACIONES La corea se manifiesta como una pérdida involuntaria y súbita del control, con movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e irregulares, asociados con hipotonía muscular. Las anormalidades motoras que no son de corea, posiblemente, sean consecuencia de un error en el control de retroalimentación.

La edad típica de comienzo es entre 30 -40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

Enfermos de Huntington Alteraciones motoras postura, marcha y movimientos anormales. Pérdida de peso por fallas en deglución.

MOVIMIENTOS EN LA COREA

ANATOMIA PATOLÓGICA Las alteraciones patofisiológicas incluyen la degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia cortical frontal altamente pronunciada sin compromiso temporal, pérdida selectiva de las neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas profundas de la corteza, principalmente frontales.

Patologia

Patologia Pérdida de neuronas estriado y corteza Atrofia bilateral del caudado Crecimiento de los ventrículos Reducción del peso del cerebro

Estriado en Huntington PET scan Hipometabolismo (fluorodeoxiglucosa)