FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELLASSE IPOTALAMO IPOFISI Sistema ipotalamoipofisario

FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO – IPOFISI

Sistema ipotalamo-ipofisario

Le cellule tireotrope, lattotrope e somatotrope derivano da un progenitore comune, caratterizzato dall’espressione di Propr-1 e Pit-1. Le cellule corticotrope quelle gonadotrope derivano da precursori indipendenti.

Vasopressina Ossitocina Ipofisi posteriore La neuroipofisi immagazzina e libera due neuropeptidi prodotti dall’ipotalamo (neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e paraventricolare) a) Ossitocina coinvolta soprattutto nei meccanismi del parto e dell’eiezione del latte b) Arginivasopressina (AVP) o ormone antidiuretico (ADH) coinvolta soprattutto nel bilancio idrico e nel controllo dell’osmolalità plasmatica

IPOFISI OT IGF-I ADH GH LH-FSH ACTH TSH PRL Testosterone Estradiolo Progesterone CORTISOLO T 4, T 3

TRH TSH Ormoni tiroidei

GHRH GH IGF-1

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH GHRH + Hypothalamus ? Pituitary Somatostatin Ghrelin ? ? + + Ghrelin Stomach + GH IGF-1 Liver et al. IGF-I

Regolazione della Secrezione di Prolattina + Stress VIP PHM Ipotalamo Serotonina TRH + - PIF’s Dopamina + Farmaci - Estrogeni PROLATTINA Suzione Modificato da Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am 1999 Neurolettici Antidepressivi Antipertensivi

CRH ACTH cortisolo

Circadian and pulsatile secretion of ACTH and cortisol in a normal subject

Gn. RH LH- FSH Steroidi sessuali

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Infusione di sostanze ormonali

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi al tempo ZERO Funzionalità basale dell’ipofisi e della ghiandola endocrina

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi ad intervalli di tempo dopo stimolo Funzionalità dell’ipofisi e della ghiandola endocrina dopo stimolo

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA

Patologie Ipofisarie Sindromi da iperfunzione PRL omi GH omi TSH omi ACTH omi Neoplasie ipotalamoipofisarie non funzionanti Sindromi da ipofunzione Deficit di ACTH Deficit di TSH Deficit di LH e FSH Deficit di GH Deficit di ADH

TUMORI IPOFISARI 10 -15 % di tutte le neoplasie intracraniche PREVALENZA 190 -310 / milione /abitanti INCIDENZA ANNUALE 18 -25 / milione [in UK dal 1988 al 1998] = Picco di incidenza 30 - 60 anni 8% età pediatrica) (3 -

CAUSE di LESIONE ESPANSIVA SELLARE ADENOMI IPOFISARI > 90% Tumori delle cellule residue Craniofaringioma Cisti della tasca di Rathke Colesteatoma, Cordoma, Lipoma Cisti colloidi Tumori delle cellule germinali primitive Germinoma, Dermoidi, Teratoma Disgerminoma Gliomi Glioma ottico-chiasmatico Oligodendroglioma, Ependimoma Infundiboloma, Astrocitoma, Microglioma Lesioni Benigne Menigioma, Encondroma Lesioni infiammatorie o granulomatose Ascesso (batterico o fungino) Sarcoidosi Tubercolosi Granuloma a cellule giganti Istiocitosi X Cisti da echinococco Mucocele Ipofisite linfocitaria Lesioni vascolari Aneurismi Lesioni Metastatiche Polmone, Mammella, etc… Miscellanea Sella vuota Cisti aracnoidee Aracnoiditi chiasmatiche-soprasellari

I TUMORI IPOFISARI Diagnosi Radiologica Macroadenoma Craniofaringioma Ipofisite linfocitaria Meningioma Cisti Tasca di Rathke Metastasi

ADENOMI IPOFISARI : Classificazione clinica GH 10 -20% TSH 1% ACTH 2 -15% NF 25 - 40% PRL 30 -50% Non secernenti Secernenti : LH, FSH, e/o b LH, b FSH, a subunità

ADENOMI IPOFISARI : Classificazione clinico-patologica Adenomi funzionanti Adenomi non funzionanti GH-PRL-TSH Eccesso di GH adenoma somatotropo densamente granulato adenoma somatotropo sparsamente granulato adenoma mammo-somatotropa Eccesso di PRL adenoma somatotropo silente adenoma lattotropo adenoma a cellule staminali acidofile adenoma lattotropo silente adenoma tireotropo silente adenoma corticotropo silente adenoma gonadotropo silente adenoma a cellule nulle, oncocitoma Eccesso di TSH ACTH Eccesso di ACTH Gonadotropine Eccesso di gonadotropine Non classificati Adenoma pluriormonale inusuale adenoma ormono-negativo

ADENOMI IPOFISARI Microadenoma (< 10 mm) Macroadenoma (> 10 mm) ü Intrasellare ü Extrasellare ü Ectopico (raro) Invasivo Aggressivo Metastatizzante (carcinoma)

Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della regione ipotalamo-ipofisaria Elevata intensità (spot iperlucente) corrispondente all’ipofisi posteriore SEZIONE SAGITTALE Il seno cavernoso contiene la carotide interna ed i nervi cranici III, IV, V 1, V 2 e VI. Il chiasma ottico si trova immediatamente sopra l’ipofisi SEZIONE CORONALE

III n. c. Chiasma Ipofisi normale + mdc Peduncolo infundibolo Sifone carotideo tratto sovraclinoideo adenoipofisi V 2 n. c. Sifone carotideo tratto intracavernoso

ADENOMI IPOFISARI Modalità di rilievo INCIDENTALE Studi radiologici Segni e/o sintomi clinici 3. 7 - 20% dei casi TC 10% dei casi RMN Studi autoptici 1. 5 – 27% dei casi q Segni neurologici (effetto massa) q Ipofunzione ipofisaria q Iperfunzione ipofisaria

ADENOMI IPOFISARI Segni neurologici (effetto massa) ü Cefalea ü Disturbi del campo visivo ü Diplopia, oftalmoplegia ü Rinoliquorrea ü Idrocefalo ostruttivo ü Epilessia temporale (rara) ü Apoplessia ipofisaria

RMN sellare con mezzo di contrasto (Gadolinio) Maggiore risoluzione e sensibilità della tomografia assiale computerizzata (TAC) Ø capacità di visualizzare un adenoma ipofisario Microadenoma (<10 mm) Macroadenoma (>10 mm)

ADENOMI IPOFISARI Segni neurologici (effetto massa) Emianopsia bitemporale Quadrantopsia

CAMPO VISIVO Emianopsia bitemporale

CAMPO VISIVO difetti campimetrici superiori bilaterali

RMN (sezione coronale) Macroadenoma ipofisario con estensione soprasellare e compressione del chiasma ottico

Sindromi da iperfunzione PRL omi GH omi ACTH omi TSH omi

ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA Adenoma secernente PRL Adenoma non secernente DA X NFA circa 1/3 dei pazienti PRL > 250 ng/ml PRL < 150 ng/ml

Regolazione della Secrezione di Prolattina + Stress VIP PHM Ipotalamo Serotonina TRH + - PIF’s Dopamina + Farmaci - Estrogeni PROLATTINA Suzione Neurolettici Antidepressivi Antipertensivi

CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA Patologie ipofisarie • Prolattinoma • adenoma GH-PRL secernente • NFA • Sella vuota • ipofisite linfocitaria Patologie ipotalamiche • Craniofaringioma • Meningioma • Disgerminoma • Altre neoplasie • Malattie infiltrative • Vascolari • Dissezione del peduncolo ipofisario Altro • Ipotiroidismo • Insufficienza renale • Cirrosi • Insufficienza surrenalica • PCO • Gravidanza Farmaci • Fenotiazine • Butirrofenoni (aloperidolo) • Risperidone • Metoclopramide, Sulpiride • Antidepressivi triciclici • Fluoxetina • Anti-ipertensivi ad azione centrale • Verapamile • Cimetidina • Eroina, morfina • Contraccettivi orali Fattori neurogenici • lesioni della parete toracica • Stimolazione del capezzolo • Lesioni spinali • Stress Macroprolattinemia Idiopatiche

Principali cause di iperprolattinemia Adenoma ipofisario secernente PRL • microadenoma • macroadenoma Adenoma ipofisario o altra massa sellare (pseudoprolattinoma) Sella vuota Farmaci dopamino-antagonisti (neurolettici, antiemetici, etc. . ) Estrogeni Ipotiroidismo primario Iperprolattinemia idiopatica

IPERPROLATTINEMIE FISIOLOGICHE Gravidanza Allattamento Stress Sonno Esercizio fisico Attività sessuale

Segni e sintomi di iperprolattinemia é PRL secrezione pulsatile LH/FSH produzione steroidi sessuali funzioni riproduttive

Segni e sintomi di iperprolattinemia ♀ in premenopausa Ipogonadismo ipogonadotropo: infertilità oligo-amenorrea (iperprolattinemia = 10 -20 % delle cause di amenorrea) Galattorrea nel 30 -80% dei casi (è richiesta l’azione degli estrogeni) Dispareunia Flash cutanei Osteoporosi carenza di estrogeni

Segni e sintomi di iperprolattinemia ♀ in menopausa Nessuna sintomatologia la galattorrea è rara In caso di macroadenoma segni di massa e/o cefalea possibile ipopituitarismo

Segni e sintomi di iperprolattinemia ♂ Ø Calo della libido Ø Impotenza Ø Infertilità Ø Ginecomastia Ø La galattorrea è rara A lungo termine : riduzione della massa muscolare, osteopenia, perdita di peli corporei

PROLATTINOMA PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE Disturbi visivi (19%) Cefalea (46%) Sintomi di ipogonadismo (70%) Galattorrea (49%) Astenia (17%) Incremento ponderale (13%)

ADENOMA IPOFISARIO NON SECERNENTE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE Disturbi visivi (48 %) Cefalea (48%) Sintomi di ipogonadismo (35%) Galattorrea (17%) Astenia (20%) Incremento ponderale (13%)

IPERPROLATTINEMIE Livelli basali di PRL

IPERPROLATTINEMIE DIAGNOSI : RMN microadenoma MACROadenoma normale

ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA : DD NFA / prolattinoma LIVELLI basali di PRL TEST DI STIMOLO DELLA PRL (TRH, antagonisti dopaminegici) RMN Macroprolattinomi NON DIAGNOSTICI

ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA Adenoma secernente PRL Adenoma non secernente % pazienti Livelli di PRL: Range 2 -110 ng/ml Mediana 17 PRL ng/ml

ADENOMI IPOFISARI NON FUNZIONANTI Ipofisi normale Gonadotropinoma 80 % degli NFA Gonadotropine : dimeri attivi a FSH b a e b subunità : monomeri inattivi a a LH b FSH b LH b

ADENOMI IPOFISARI NON FUNZIONANTI TEST AL TRH Determinazioni basali § CLU NFA Incremento % § LH, FSH, a subunità § PRL § TSH, FT 4 § IGF-I § ACTH, cortisolo LH FSH b LH TRH Normale Il 50 -70% dei pazienti con NFA presenta un significativo incremento di LH e/o FSH e/o b subunità dopo somministrazione di TRH

TERAPIA DEL PROLATTINOMA 1) Medica con agonisti dopaminergici 2) Chirurgia 3) Radioterapia (bassa efficacia) MACROPROLATTINOMA: E’ importante la diagnosi differenziale con il macroadenoma non secernente dove la terapia è essenzialmente chirurgica

DONNA con PROLATTINOMA che desidera gravidanza Deve essere edotta del rischio Estrogeni Gravidanza di INCREMENTO DI VOLUME DELL’ADENOMA I suggerimenti ed i controlli da fornire alla donna che vuole intraprendere la gravidanza dipendono dalle DIMENSIONI dell’ADENOMA

GRAVIDANZA e PROLATTINOMI DONNA con MICROADENOMA Il rischio di ingrandimento durante la gravidanza è molto piccolo La gravidanza non è controindicata L’allattamento non è controindicato

GRAVIDANZA e PROLATTINOMI La terapia con DA agonisti va interrotta Microadenoma Macroadenoma Basso rischio di complicanze Più alto rischio di complicanze aumento di volume dell’adenoma < 1% aumento di volume dell’adenoma < 25 %

DONNA con MACROADENOMA • Trattare con chirurgia • Trattare con bromocriptina o cabergolina per ridurre il volume del tumore per diminuire il rischio di ingrandimento della lesione in corso di gravidanza Se l’adenoma è responsivo ai dopamino agonisti Se l’adenoma non è responsivo ai dopamino agonisti Si può permettere la gravidanza Si deve scoraggiare la gravidanza

GRAVIDANZA e PROLATTINOMI GRAVIDANZA e TERAPIA CON DOPAMINO AGONISTI a seguito del trattamento con bromocriptina durante la gravidanza non aumenta l’incidenza di aborti, parti prematuri, malformazioni congenite

Donna che desidera gravidanza MICROPROLATTINOMA Il rischio di aumento di volume dell’adenoma è molto piccolo. La donna non deve essere scoraggiata alla gravidanza Il trattamento con agonisti dopaminergici (preferita la bromocriptina) permette la normalizzazione dei livelli di PRL, la normalizzazione del ciclo e la ripresa della fertilità La bromocrptina va interrotta non appena sia confermata la gravidanza Il trattamento con bromocriptina nel primo mese di gravidanza non sembra influenzarne l’esito: • Stessa incidenza di aborto e di malformazioni congenite maggiori o minori delle donne non trattate. • Non dati sufficienti per stabilire la sicurezza di cabergolina o altri dopamino-agonisti La donna deve essere monitorata circa la comparsa di cefalea e/o disturbi visivi nel corso della gravidanza

Donna che desidera gravidanza MACROPROLATTINOMA che NON ELEVA IL CHIASMA OTTICO Agonisti dopaminergici che ELEVA IL CHIASMA OTTICO Chirurgia + Agonisti dopaminergici Gravidanza Sospensione terapia con agonisti dopaminergici Monitoraggio della donna Se adenoma aumenta può essere necessaria la ripresa del farmaco, oppure In caso di grave compromissione visiva la chirurgia nel secondo trimestre

Allattamento Microadenoma : Non controndicazioni all’allattamento Il trattamento con agonisti dopaminergici deve essere mantenuto sospeso fino al termine dell’allattamento Macroadenoma : Se non sono presenti sintomi neurologici non dovrebbero esserci grossi rischi Se sono presenenti sintomi neurologici deve essere sospeso e ripresa la terapia per il prolattinoma