Fisiopatologia del Diabete Tipo 2 Nuovo Modello ideato

Fisiopatologia del Diabete Tipo 2 Nuovo Modello ideato dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA 3 SUD distretto 56) Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di diversione bilio-pancreatica Con la collaborazione del dott. Francesco Pane

Fisiopatologia del Diabete Tipo 2 Nuovo Modello ideato dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA 3 SUD distretto 56) Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di diversione bilio-pancreatica Il nuovo modello di fisiopatologia del diabete tipo 2 che verrà presentato, consentirà la guarigione da tale patologia, perché ne va ad individuare alcuni punti chiave, che il vecchio modello finora non ha chiarito; come, 1)la vera causa dell’insulino resistenza e 2) il motivo per cui c’è una diminuzione di produzione di incretina GLP 1.

Fisiopatologia del Diabete Tipo 2 Nuovo Modello ideato dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA 3 SUD distretto 56) Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di diversione bilio-pancreatica In questo modo ristabilendo la normo sensibilità all’insulina assieme alla normale produzione di incretina GLP 1, si consente il normale funzionamento dell’omeostasi glicemica. Si ottiene così lo stesso risultato che i chirurghi bariatrici hanno con l’intervento di diversione bilio-pancreatica. (Guarigione completa dal diabete tipo 2). di tale argomento parleremo tra poco.

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 Confronto tra due modelli fisiopatologici 1) Consente solo una terapia sintomatica. L’insulino-resistenza è contrastata da un iperinsulinismo farmacologicamente indotto R₅ R₄ 2) Consente la guarigione dal diabete tipo 2, annullando l’insulino-resistenza, ripristinando la normosensibilità all’insulina, oltre a ripopolare la massa delle βcellule e a ridurre la massa delle R₃ R₂ I R₁ R₀ I₁ I₀

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 Confronto tra due modelli fisiopatologici 1) Consente solo una terapia sintomatica. L’insulinoresistenza è contrastata da un iperinsulinismo farmacologicamente indotto Si nota, qui, la differenza tra i due modelli : il primo, quello che utilizziamo adesso, consente solo una terapia sintomatica, contrastando l’insulino resistenza presente con un iperinsulinismo farmacologicamente indotto, salvo a ridurre solo in parte l’insulino resistenza con la metformina ecc. R₅ R₄ R₃ R₂ I R₁ R₀ I₁ I₀

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 Confronto tra due modelli fisiopatologici 2) Consente la guarigione dal diabete tipo 2, annullando l’insulino -resistenza, ripristinando la normosensibilità all’insulina, oltre a ripopolare la massa delle β-cellule e a ridurre la massa delle α-cellule produttrici di glucagone R₅ R₄ Il secondo modello, invece, consente il ripristino della R₃ normo sensibilità all’insulina, attraverso la maggiore stimolazione delle cellule ELLE, produttrici di incretina GLP 1, per il suo effetto inibente sulle cellule alfa, R₂ produttrici di glucagone, che è un ormone contro insulare. Consente inoltre la ripopolazione delle cellule beta, R₁ produttrici di insulina, sempre attraverso lo stesso meccanismo, appena citato. R₀ L’incretina GLP 1 infatti agisce inibendo le alfa cellule e stimolando le beta, provvedendo peraltro al loro trofismo. I I₁ I₀

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 Confronto tra due modelli fisiopatologici Se si dà uno sguardo al grafico posto di lato, si vede che c’è, da una parte , indicata tutta la gamma dei valori di “R”, che rappresentano la resistenza all’insulina e, dall’altra, i valori di “I” che rappresentano le quantità di insulina necessarie per contrastare “R” Si capisce che, fino a quando all’aumento di “R”, corrisponde lo stesso aumento di “I”, la glicemia resta nella norma; nel momento in cui a “R” non corrisponde più il valore di “I” sulla stessa linea, si ha aumento della glicemia; si tenga presente, fin da ora, che l’aumento di glucagone fa aumentare “R”; ciò è dovuto alla minore produzione di GLP 1, che inibisce le cellule alfa; per lo stesso motivo inoltre scende anche “I”, a causa del R₅ R₄ R₃ R₂ I R₁ R₀ I₁ I₀

Elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2 Resistenza insulinica n Difetto della secrezione di insulina n Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione

Elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2 n n Resistenza insulinica Difetto della secrezione di insulina Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2 sono: la resistenza insulinica, e il difetto di secrezione di insulina. Fattori entrambi necessari, ma non sufficienti da soli a determinare l’iperglicemia. La resistenza insulinica, infatti, precede di anni la comparsa del diabete che si manifesterà solo nel momento in cui verrà fuori il deficit secretorio insulinico da parte delle cellule beta. che solo dopo anni vedono la

Elementi chiave nella patogenesi del diabete di tipo 2 n n Resistenza insulinica Difetto della secrezione di insulina Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione Tutto questo interessa, perché ci aiuta a capire che la semplice determinazione della glicemia è insufficiente; serve , molto di più, andare a valutare il rapporto tra il valore della glicemia e della insulinemia a digiuno, in modo da avere una quantificazione numerica della resistenza insulinica del soggetto in esame, anche se non diabetico. il calcolo della resistenza è dato dal rapporto : glicemia per insulinemia diviso 405. in condizioni normali tale valore è uno; a mano però che esso aumenta, il compenso viene assicurato dal rilascio di una maggiore quantità di insulina che rappresenta però uno stress per la cellula beta,

Il difetto delle cellule β Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-cellula Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina.

Il difetto delle cellule β Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β -cellule Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-cellula Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina. Nel soggetto diabetico la riduzione del patrimonio beta cellulare, autopticamente dimostrato, comporta la riduzione della produzione di insulina che, associata all’insulino resistenza, peraltro variabile da soggetto, R 2 R 3 R 4 ecc, determina l’iperglicemia. si tenga presente però, e questo è il fatto nuovo, che è possibile ripristinare la massa delle beta cellule, come viene dimostrato dagli interventi di diversione bilio-pancreatica.

Il difetto delle cellule β Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-cellula Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina. Con tale intervento i soggetti diventano iperproduttori di GLP 1, tanto è vero che presentano un indice di HOMA di 0, 5, espressione di ipersensibilità all’insulina, conseguente al blocco del glucagone. tutto questo significa che si è realizzato il ripristino della massa delle betacellule, oltre alla riduzione della massa delle cellule alfa, produttrici di glucagone, ormone causa di insulino resistenza, come dimostreremo più avanti.

Il Glucagone n n n In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle α-cellule. La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere aumentata L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete tipo 2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP 1 da parte delle cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.

Il Glucagone In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle α-cellule. n La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia n Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere aumentata L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete tipo 2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP 1 da parte delle cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue. In condizioni fisiologiche i meccanismi omeostatici glicemici sono sintonizzati in modo che, quando aumenta l’insulina, diminuisce il glucagone; in questo modo non si crea contrasto tra le due azioni. tutto questo è possibile per il corretto intervento dell’incretina GLP 1 che , mentre stimola le cellule beta, blocca le alfa. nel soggetto diabetico, la riduzione di produzione da parte delle cellule ELLE di tale incretina, determina da una parte una minore produzione di insulina e dall’altra una maggiore produzione di glucagone col risultato dell’iperglicemia, dovuta vuoi all’aumento della gluconeogenesi, vuoi a un maggiore effetto contro insulare. n

Lo svuotamento gastrico Tale processo è regolato da numerosi fattori. La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP 1, concorrono a

Lo svuotamento gastrico Tale processo è regolato da numerosi fattori. La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP 1, concorrono a determinare la velocità di svuotamento nel soggetto diabetico c’è uno svuotamento più veloce dello stomaco. gastrico anche nel soggetto non tutto questo non può che contribuire a un picco glicemico post-prandiale più alto; diabetico il motivo è sempre la riduzione dell’incretina GLP 1, che, tra le tante azioni fisiologiche, ha anche quella di rallentare lo svuotamento gastrico. necessita pertanto capire il motivo di tale riduzione nel soggetto diabetico e di cosa bisogna fare per il ritorno alla normalità.

Lo svuotamento gastrico Tale processo è regolato da numerosi fattori. La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP 1, concorrono a determinare la velocità di svuotamento gastrico anche nel soggetto Si tenga presente inoltre che sono diversi i fattori, oltre al GLP 1, che intervengono non diabetico nel condizionare lo svuotamento gastrico: i grassi , ad esempio, rallentano lo svuotamento gastrico, per cui il latte scremato abbandona lo stomaco prima del latte intero; le proteine fanno altrettanto, cosi come i cibi ricchi di fibre solubili, come la buccia delle mele, i legumi ecc. I cibi raffinati, invece, lasciano lo stomaco in un tempo più breve. dalla combinazione di tutti questi elementi deriva, a parità di carboidrati introdotti, il picco glicemico.

Glucagon-like peptide-1 (GLP 1) GLP-1 Receptor

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) GLP-1 Receptor Viene mostrata la molecola dell’incretina GLP 1 e il punto di attacco dell’enzima dipeptil-dipeptidasi 4 che, intervendo nel punto indicato, neutralizza l’azione farmacologica della molecola. Approfitto già adesso, per dire che gli incretino mimetici per os bloccano tale enzima e quindi lasciano al GLP 1 un maggiore tempo di azione, superiore non di molto a quello normale di un minuto e mezzo. si tenga presente, però, che il risultato dipende anche dal substrato, per cui, se il soggetto produce meno incretina, si avrà, per forza di cose, un risultato inferiore a chi ne produce di più avanti vedremo i motivi per cui uno stesso soggetto può produrre di più o di meno l’incretina GLP 1.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP 1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a: - deficit secretorio di insulina - eccesso di glucagone plasmatico - iperglicemia postprandiale La diminuzione del GLP 1, presente nel diabete tipo 2, deve essere considerata reversibile. Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della produzione dell’incretina GLP 1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo. Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi integrali.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP 1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di tipo 2 che contribuisce a: La diminuzione del GLP 1, presente nel - deficit secretorio di insulina diabete tipo 2, deve essere considerata reversibile. - eccesso di glucagone plasmatico Ciò è dimostrato dall’osservazione che i - iperglicemia postprandiale soggetti operati di diversione bilio- pancreatica non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della produzione dell’incretina GLP 1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo. Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione di una grande quantità cibi La minore produzione di GLP 1 determina diverse conseguenze in virtù delladi sua integrali. azione fisiologica o farmacologica. si ha , infatti , una minore produzione di insulina sia per il minore stimolo, sia per il fatto che , in questo modo, si riduce il patrimonio beta cellulare, a causa del venir meno dello stimolo trofico su di esse. si ha, invece, un aumento del glucagone plasmatico, ormone contro insulare, causa di insulino resistenza nel diabetico, sia per una minore inibizione, sia perché la minore inibizione porta ad un aumento del patrimonio delle alfa cellule.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP 1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del La diminuzione del GLP 1, presente nel diabete di tipo 2 che contribuisce a: - deficit secretorio di insulina tipo 2, deve essere considerata reversibile. Ciò è dimostrato dall’osservazione che i - eccesso di glucagone plasmatico soggetti operati di diversione bilio-pancreatica - iperglicemia postprandiale non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della produzione dell’incretina GLP 1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo. Lo stesso risultato è possibile averlo simulando In sintesi, si viene a creare un alterato rapporto tra insulina e glucagone, l’intervento, attraverso l’introduzione di una espressione proprio dell’alterato rapporto quantitativo venutosi a creare nel grande quantità di cibi integrali. tempo tra le beta e le alfa cellule. la minore secrezione, come già detto prima, velocizza lo svuotamento gastrico e contribuisce alla maggiore iperglicemia post- prandiale. quanto appena detto, (questo è il fatto nuovo), deve essere considerato reversibile. lo dimostrano gli interventi di diversione bilio-pancreatica che, facendo arrivare nell’ultima parte dell’intestino tenue una grande quantità di cibo, vanno a determinare una iperstimolazione delle cellule “ELLE” che, così , diventano addirittura iperproduttrici di incretina GLP 1. Si vuole dimostrare che tutto questo è possibile anche senza intervento, trovando il modo fisiologico di una iperstimolazione delle cellule ELLE, attraverso

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Alterata azione delle incretine GLP-1 Ridotta secrezione insulinica Aumento secrezione glucagone Resistenza insulinica Pre-diabete Diabete tipo 2 Si vedono tutti gli elementi che concorrono a determinare il diabete tipo 2; Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Resistenza insulinica Per primo, da sinistra , abbiamo la resistenza insulinica che viene considerata irreversibile, mentre, invece, essa è da considerare reversibile, perché, come prima abbiamo già chiarito, essa è determinata da iperglucagonemia, secondaria a mancata inibizione da parte dell’incretina GLP 1, di cui solo poco prima abbiamo già parlato. Pre-diabete Diabete tipo 2 Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Alterata azione delle incretine GLP-1 Pre-diabete Diabete tipo 2 Come secondo elemento c’è l’alterata azione delle incretine GLP 1, ridotte nel soggetto con diabete tipo 2; finora, non è stato spiegato il motivo di tale riduzione ed è stato semplicemente detto che essa è collegata al progredire della malattia. la spiegazione , invece, viene dall’osservazione di quanto accade nei soggetti sottoposti a diversione bilio-pancreatica. tali soggetti, precedentemente diabetici tipo 2, diventano dopo l’intervento , degli iperproduttori di incretina GLP 1. tutto questo, non solo consente loro di guarire dal diabete, ma, anche , di diventare ipersensibili. infatti, questi soggetti, e io ho avuto modo di studiarli, presentano un indice di HOMA pari a 0, 5, la metà di un soggetto normale. il motivo è dato dal fatto che, questo tipo d’intervento, collegando direttamente lo stomaco all’ultimo tratto del tenue, va a realizzare un’iperstimolazione delle cellule ELLE. partendo da questa osservazione si può pensare di fare la stessa cosa, sia attraverso una maggiore stimolazione vagale , legata alla masticazione, sia attraverso l’uso di cibi integrali che, in virtù delle fibre solubili, fanno arrivare all’ultimo tratto del tenue una grande quantità di cibo che stimola intensamente le

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il terzo elemento è la ridotta secrezione insulinica, causata dalla ridotta popolazione beta cellulare. tutto questo è sempre il frutto della minore stimolazione da parte della GLP 1. a tutto questo si aggiunga anche l’aumento dei fenomeni apoptosici, creati dall’iperglicemia, non incretino mediata e dai farmaci secretagoghi, usati come ipoglicemizzanti. Ridotta secrezione insulinica Pre-diabete Diabete tipo 2 Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Il quarto elemento è l’aumento di secrezione del glucagone che va ad influire, come detto prima, sull’insulino resistenza, in virtù della sua azione contro insulare. l’aumento di secrezione è dovuto alla minore inibizione esercitata dalla ridotta produzione di GLP 1; fatto questo che comporta anche un aumento della popolazione di cellule alfa. dopo quanto detto , diventa chiaro che il nucleo del problema sta proprio nell’incretina GLP 1. abbiamo visto, pure, in che modo è possibile il ripristino della sua produzione; 1) attraverso l’intervento di diversione bilio-pancreatica, 2) attraverso una dieta che va a simulare tale intervento per i motivi a cui poco prima abbiamo già accennato. Aumento secrezione glucagone Pre-diabete Diabete tipo 2 Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Cosa sono le incretine? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60 -70% secrezione insulinica in risposta ad un pasto) Due ormoni: - Gastric inhibitory polypeptide (GIP) - Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Quali sono le condizioni che ne determinano la produzione? n Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca n Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno produttrici di GIP n Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon

Cosa sono le incretine? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Quali (60 -70% sono secrezione le condizioni che in ne Ruolo: regolazione omeostasi glicemica insulinica determinano la produzione? risposta ad un pasto) Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa Due ormoni: per bocca Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Il contatto del chimo con le Cellule K del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) digiuno produttrici di GIP Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine Interessante la differenza fisiologica delle due incretine: la GLP 1 è molto più potente per la sua azione inibitrice sulla produzione di glucagone Le incretine sono ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti; intervengono nell’omeostasi glicemica, stimolando le cellule beta a produrre e a rilasciare insulina; intervengono, però , anche sulle cellule alfa, produttrici di glucagone, inibendole. tale azione è mediata dalle cellule delta che producono somatostatina che , con effetto paracrino , va a inibire le cellule alfa e in verità anche le beta, in modo da modularne l’azione di blocco delle cellule alfa, è una peculiarità di una sola delle incretine: la GLP 1, prodotta dall’ultimo tratto del tenue e dalla prima parte del colon, per il tramite delle

Cosa sono le incretine? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Quali (60 -70% sono le condizioni che ne Ruolo: regolazione omeostasi glicemica secrezione insulinica in determinano la produzione? risposta ad un pasto) Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa Due ormoni: per bocca Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Il contatto del chimo con le Cellule K del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) digiuno produttrici di GIP Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine Interessante la differenza fisiologica delle due incretine: la GLP 1 è molto più potente per la sua azione inibitrice sulla produzione di glucagone Entrambe le incretine GIP e GLP 1 sono prodotte 1) dietro stimolo vagale, legato alla masticazione, 2)per contatto col cibo introdotto. in queste condizioni , si capisce subito che la stimolazione vagale può variare enormemente a seconda della masticazione imposta dal cibo introdotto, per cui, si capisce subito che ogni cibo ha una diversa capacità incretino mimetica a seconda della masticazione che si rende necessaria. lo stesso discorso vale per il contatto diretto col cibo al passaggio nel tratto intestinale. le cellule K, produttrici di GIP, saranno comunque stimolate al massimo per trovarsi immediatamente dopo lo stomaco. infatti il GIP è normale nel soggetto diabetico, anzi aumentato-

Cosa sono le incretine? Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti Quali (60 -70% sono le condizioni che ne Ruolo: regolazione omeostasi glicemica secrezione insulinica in determinano la produzione? risposta ad un pasto) Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa Due ormoni: per bocca Gastric inhibitory polypeptide (GIP) Il contatto del chimo con le Cellule K del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) digiuno produttrici di GIP Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine Interessante la differenza fisiologica delle due incretine: la GLP 1 è molto più potente per la sua azione inibitrice sulla produzione di glucagone Si capisce subito che i cibi raffinati, poverissimi di fibre, sopratutto solubili, potranno stimolare poco, mentre i cibi integrali, ricchi di fibre, sopratutto quelle solubili, saranno in grado di stimolare in modo più significativo, dal momento che, le fibre solubili , vanno a formare un gel che si rigonfia e che sarà in grado meccanicamente di stimolare tali cellule. la stimolazione delle cellule ELLE, produttrici di GLP 1, bloccando le cellule alfa, produttrici di glucagone, faranno abbassare la glicemia con una minore quantità di insulina, perché viene così neutralizzato un ormone contro insulare, che, altrimenti, causa insulino resistenza. restano da chiarire altre cose su tale argomento, ma lo faremo più avanti nel momento in

GLP-1 Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e colon. Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre sedi n n GIP • • Secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP • • Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-IV) Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale

GIP GLP-1 n n Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e colon. Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre sedi • • Secreto dalle cellule K del tratto. prossimale dell’intestino Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP • • Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-IV) Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale Le incretine GIP e GLP 1 sono degradate dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi 4, fatto questo che consente ad esse di poter agire solo per qualche minuto o poco più. i farmaci incretino mimetici per os bloccano tali enzimi; in questo modo aumentano, non di molto, la durata d’azione delle incretine prodotte; i risultati, da un punto di vista terapeutico, non sono stati finora per niente incoraggianti, per cui si sta tentando la strada degli analoghi, come la liraglutide, che non viene attaccata dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi 4. tale farmaco presenta, però , un aumentato rischio di pancreatite e là dove viene usato, dà risultati discreti, anche se alla fine resta pur sempre un sintomatico.

GIP GLP-1 n n Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e colon. Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre sedi • • Secreto dalle cellule K del tratto. prossimale dell’intestino Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP • • Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-IV) Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale Per questo motivo, alla luce del nuovo modello fisiopatologico, conviene concentrare l’attenzione sugli incretino mimetici per os. si consideri, infatti, che una dieta raffinata, a scarsa capacità incretino mimetica, produrrà un numero di incretine basso. Se, invece , utilizziamo una dieta ad alta capacità incretino mimetica, capace di stimolare notevolemente le cellule K e ELLE, attraverso una masticazione prolungata che amplifica la risposta vagale, il farmaco si troverà ad agire su un substrato più elevato. se viene anche stimolata la produzione di GLP 1, attraverso l’arrivo in quella sede di una maggiore quantità di cibo, avremo un risultato ancora più interessante.

GIP GLP-1 n n Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e colon. Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre sedi • • Secreto dalle cellule K del tratto. prossimale dell’intestino Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli plasmatici) GLP-1 e GIP • • Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-IV) Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale Tutto questo può avvenire se l’alimentazione è ricca di fibre, con particolare riguardo a quelle solubili, che, intrappolando il cibo e formando un gel, consentiranno l’arrivo di una grande quantità di cibo nell’ultima parte del tenue, che invece, in caso di cibi raffinati, non sarebbe per niente stimolata. Per quanto riguarda il GIP, secreto dalle cellule K del duodeno, bisogna dire che nei pazienti con diabete tipo 2, ci sono alti livelli ed è presente resistenza alla sua azione, senza però chiarirne il perché la spiegazione è questa: nel momento in cui c’è una minore produzione di GLP 1 ad azione insulino sensibilizzante, per il blocco delle cellule alfa, l’insulina stimolata dal GIP necessita di una maggiore quantità per neutralizzare le resistenze indotte dall’iperglucagonemia.

Effetti Fisiologici del GLP-1 Vasi SNC Azione vasodilatante Azione diuretica Effetto cardioprotettivo Promuove la sazietà e riduce l’appetito Fegato riduce HGO mediante inibizione della secrezione di glucagone α-cellula inibisce secrezione di glucagone Stomaco rallenta lo svuotamento β-cellula gastrico Stimola la secrezione insulinica glucosiodipendente promuove proliferaz. /sopravvivenza Inibisce apoptosi GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino

Tra le due incretine quella che merita perciò la maggiore attenzione è proprio la GLP 1, per diversi motivi: il primo, è dovuto al fatto che ha molteplici azioni in diversi punti dell’organismo, come già si vede nella slide, il secondo, è rappresentato dal fatto che il perno del diabete tipo 2, sta nel non corretto funzionamento di tale incretina. Incominciamo dalle azioni fisiologiche di essa: agisce stimolando le cellule beta alla produzione di insulina, ma, allo stesso tempo, ne contribuisce al trofismo, impedendone l’apoptosi di cui più avanti avremo modo di individuarne tutte le cause. agisce a livello del SNC promuovendo la sazietà e riducendo l’appetito; tutto questo per il tramite della leptina, prodotta dal tessuto adiposo.

Diminuisce la velocità di svuotamento gastrico per cui riduce il picco glicemico post-prandiale, agisce bloccando le cellule alfa, produttrici di glucagone. lo fa attraverso la stimolazione delle cellule delta che producono somatostatina che, a sua volta, inibisce le cellule alfa e ne impedisce la proliferazione a livello del fegato, proprio perché c’è stato il blocco del glucagone, viene bloccata la Per la verità, il blocco del glucagone, ormone contro insulare, causa di insulino gluconeogenesi. resistenza, avviene a tutti i livelli: a livello del tessuto adiposo, impedendo la liberazione, sia di glicerolo che di acidi grassi; a livello muscolare, consente un maggiore consumo di glucosio, proprio perché viene bloccata la produzione di acidi grassi dal tessuto adiposo; a livello epatico, non solamente per il blocco della gluconeogenesi, ma, anche, perchè impedendo la glicogenolisi, aumenta la differenza di concentrazione di glucosio tra il sangue e il fegato; per questo motivo l’incretina GLP 1 è da considerare insulino sensibilizzante, capace di ridurre la quota di insulina necessaria, proprio perchè in grado di abbassare il valore di “R”. a livello cardiovascolare, si ha , sia un’azione cardioprotettiva, ma , anche, un’azione antipertensiva sia per l’azione di vasodilatazione sui vasi, sia per la sua azione

Si vede quanto poco fa è stato descritto a proposito dell’incretina GLP 1.

Lo schema indica le diverse azioni dell’incretina GLP 1, con l’aggiunta del punto di azione dei farmaci incretino mimetici, di cui abbiamo già parlato.

Azioni delle Incretine Senso sazietà Appetito Introito cibo Introito acqua Proliferazione Apoptosi GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Afferenze vagali Glucagone Secrezione insulinica Svuotamento gastrico Secrezione acida Sintesi insulinica Sensibilità al glucosio GIP GLP-1 Drucker D. J. – Lancet 2006; 368: 2696 -2705

Azioni delle Incretine Si vedono le diverse azioni delle incretine di cui abbiamo già parlato. Senso sazietà Appetito Introito cibo Introito acqua Proliferazione Apoptosi GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Afferenze vagali Glucagone Secrezione insulinica Svuotamento gastrico Secrezione acida Sintesi insulinica Sensibilità al glucosio GIP GLP-1 Drucker D. J. – Lancet 2006; 368: 2696 -2705

Data l’importanza dell’ incretina GLP 1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, si comprende come qualsiasi alterazione nella sua produzione diventi causa della riduzione della massa β-cellulare che associata ad insulino-resistenza determina iperglicemia

Viene confermato che il GLP 1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane in vitro, mantenendo inalterato il rapporto beta -alfa cellule che, invece, come sappiamo, cambia nel diabete dal momento che le beta diminuiscono e le alfa aumentano, alterando quindi il rapporto insulinaglucagone. Per questo motivo, in qualsiasi modo , si riuscirà ad aumentare la produzione di incretina GLP 1, si consentirà di normalizzare quel rapporto beta- alfa cellule, alterato nel diabete tipo 2 e sempre più , nel tempo sbilanciato, per una diminuzione delle beta ed aumento delle alfa. si capisce, perciò, il motivo per cui i farmacologi abbiano puntato sugli incretino mimetici, prima, quelli per os, inibitori delle dipeptil-dipeptidasi 4 e, adesso , con gli analoghi, come la liraglutide, entrambi con dei limiti che evidenzieremo dopo nel trattamento farmacologico del diabete tipo 2.

Si capisce pure perché l’intervento di diversione bilio-pancreatica riesce ad ottenere in breve tempo una percentuale così alta di guarigione, proprio perché va a incrementare la produzione di GLP 1, attraverso una iperstimolazione delle cellule ELLE; diremo più avanti la nostra soluzione al problema indicando la strada migliore che è quella della iperstimolazione fisiologica di tale incretina.

Processo Reversibile!!!

Nel vecchio modello si dice quanto si vede nella slide: con la progressione della malattia diabetica, la produzione post-prandiale dell’incretina GLP 1 si riduce ulteriormente, per cui giustamente si è pensato ad un ruolo terapeutico degli incretino mimetici per ripristinare il livello di GLP 1, favorendo così il ripristino dell’omeostasi glicemica. Questo è vero. Non si spiega però il motivo per cui le cellule ELLE, produttrici di GLP 1, riducano nel tempo la produzione di tale incretina, né si dice perché invece tale produzione ritorna alla norma, se il soggetto si sottopone a un intervento di diversione bilio-pancreatica; a questo punto, è giunto il momento di chiarire come stanno le cose e perché: le cellule ELLE, se correttamente stimolate sia per la via vagale, che per quella da contatto, sono nelle condizioni di produrre una sufficiente quantità di GLP 1. Se questo, invece, non accade, riducono tale produzione; sono pronte a riprenderla, se di nuovo stimolate, come l’intervento di cui sopra ci insegna; in parole povere, un’ alimentazione a scarsa capacità incretino mimetica, come quella raffinata che è così diffusa, riduce la stimolazione di tali cellule che, producendo meno GLP 1, danno, prima, insulino resistenza, per la mancata inibizione delle cellule alfa, produttrici di glucagone.

Danno, poi, il diabete quando lo stesso effetto si ripercuote sulle cellule beta che, riducendosi, producono sempre meno insulina. per questo motivo, il modo di risolvere il problema non è quello di sostituire dall’esterno il farmaco che non viene prodotto, ma , quello di stimolare la fisiologia del sistema incretinico, se mai amplificandone la risposta con un incretino mimetico per os.

Ulteriori argomenti da trattare Diabete gestazionale n Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica n Alimentazione e Diabete n Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2 n

Ulteriori argomenti da trattare Diabete gestazionale n Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica n Alimentazione e Diabete n Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2 n Più avanti accenneremo a tali argomenti per una completezza del discorso in tema di fisiopatologia del diabete tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2 Alterata azione delle incretine GLP-1 Ridotta secrezione insulinica Aumento secrezione glucagone Resistenza insulinica Pre-diabete Diabete tipo 2

E’ la stessa che abbiamo già commentato e che viene riproposta semplicemente perché è necessario analizzare più da vicino i singoli elementi che la compongono dopo aver però chiarito alcuni aspetti del metabolismo intermedio che, in genere , vengono tralasciati per essere argomenti che abbiamo studiato molti anni fa e quasi mai più rivisti.

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Fonte: Fisiologia Medica

Sarebbe opportuno fare una trattazione approfondita su quest’argomento. in questo modo, sarebbero tanti i meccanismi biochimici che ci aiuterebbero a capire meglio la fisiopatologia del diabete tipo 2; cerchiamo, almeno, di richiamare l’attenzione su alcuni punti chiave da considerare indispensabili per chiunque si trovi a Incominciamo dal ciclo di Krebs e facciamo notare che i trattare due attori le due taleo argomento. molecole protagoniste sono: l’acido ossalacetico e l’acetil coenzima A che, attraverso una serie di reazioni , consentono la liberazione di grandi quantità di energia che si accumula nell’ATP che viene, poi , utilizzata al momento. l’acetil coenzima A , alla fine delle reazioni del ciclo di Krebs, scompare e occorre un’altra molecola da bruciare nella tappa successiva; non è così per l’acido ossalacetico che si ritrova intatto alla fine delle reazioni e può partecipare ad altri cicli di reazione, ovviamente solo per poco. a noi interessa sapere, sopratutto, la provenienza dell’acetil coenzima A. 1) o viene

Perchè tutto questo è importante? Perchè nel momento in cui sale la glicemia dopo un pasto, per poterla fare abbassare , l’organismo, attraverso il blocco della lipolisi, riduce la quota di acidi grassi fornitori di acetil coenzima A e devia la fornitura sul glucosio, ottenendone così un grande consumo. se, però, non c’è il blocco del glucagone, come nel diabete tipo 2, non c’è blocco della lipolisi e non si realizza questa deviazione di fornitura sul glucosio, col risultato di un minore consumo, proprio nel momento in cui, invece , ne è arrivato di più dal cibo introdotto. Il blocco delle lipoprotein-lipasi, da parte dell’insulina, assieme al blocco del glucagone, riducono drasticamente la quantità di acidi grassi messi in circolo, favorendo un maggior consumo di glucosio per ricavare l’acetil coenzima A; il secondo schema, ci fa vedere come diversi aminoacidi delle proteine introdotte vanno verso il ciclo di krebs, sia per essere bruciate, sia per trasformarsi in glucosio, contribuendo così alla gluconeogenesi, che, nel diabetico , essendo aumentata , concorre all’iperglicemia. si tenga presente che , questo accade per l’aumento del glucagone che, in questo

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Fonte: Fisiologia Medica

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Anche qui diremo solo poche cose Fonte: Fisiologia Medica essenziali: si noti che il glucosio può passare dal sangue al fegato e viceversa per differenza di concentrazione, per cui se maggiore è il glucosio nel sangue rispetto alla cellula epatica, il passaggio avviene in questa direzione; tale operazione, viene mantenuta attraverso due enzimi che sono l’esokinasi e la glucokinasi che trasformano in modo lento o veloce il glucosio in glucosio 6 fosfato, per cui viene mantenuta continuamente la differenza di concentrazione tra l’esterno e l’interno della cellula. la glucokinasi , però, entra in funzione solo in presenza di insulina che, ovviamente, aumenta dopo il pasto, mentre , l’esokinasi, enzima lento, interviene solo nelle condizioni di piccole differenze di

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs Si tenga presente, però, che, se nello stesso tempo, il glucagone non è stato bloccato dalla produzione dell’incretina GLP 1, perchè le cellule ELLE non sono state sufficientemente stimolate, la differenza di concentrazione tra l’esterno e l’interno si riduce o addirittura s’inverte, perchè l’aumento della glicogenolisi libera più glucosio all’interno della cellula per cui non viene favorito il passaggio dall’esterno all’interno, anzi viene bloccato o anche invertito; tutto questo è l’insulino resistenza a livello epatico, il blocco cioè dell’azione dell’insulina. Fonte: Fisiologia Medica

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs A livello, invece, di tutte le altre cellule Fonte: Fisiologia Medica dei tessuti, non insulino dipendenti, si verifica che, l’aumentata lipolisi e quindi di acidi grassi in circolo, mette tutte le cellule in condizioni di andare a ricavare l’acetil coenzima A più dai grassi che dal glucosio, per cui il minore consumo di quest’ultimo contribuisce a impedire alla glicemia di abbassarsi. a livello muscolare, accade la stessa cosa oltre al fatto che l’aumento del glucagone influisce sulla riduzione dei recettori insulinici; in questo modo , si capisce perchè l’iperglucagonemia è causa di insulino resistenza e di iperglicemia nel diabete tipo 2, per cui tutto sta nel blocco di tale ormone, possibile solo con l’incremento di produzione dell’incretina GLP 1.

Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2 Resistenza insulinica n Difetto della secrezione d’insulina n Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2 Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non sufficiente

Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2 n n Resistenza insulinica Difetto della secrezione d’insulina Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2 Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non sufficiente La resistenza insulinica è un elemento necessario ma non sufficiente per avere il diabete tipo 2, dal momento che deve realizzarsi anche un’altra condizione che è il difetto della secrezione insulinica da parte delle cellule beta che, nel momento in cui vedono ridotte il loro patrimonio cellulare, non sono ovviamente più in grado di assicurare una sufficiente fornitura di insulina, peraltro aumentata a causa della presenza dell’insulino resistenza. entrambi questi fattori, che vengono presentati come immodificabili, sono invece da considerare reversibili e, quindi, è possibile ottenere la guarigione dal diabete tipo 2. la resistenza insulinica, dovuta all’iperglucagonemia, così come il difetto di produzione di insulina, sono infatti da ricondurre entrambi alla minore produzione dell’incretina GLP 1 che , invece, può essere riportata alla norma, come è

Resistenza insulinica Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli Quando è presente diminuisce l’effetto fisiologico dell’insulina

La resistenza insulinica è sicuramente un argomento da approfondire perché ci consentirà di capire quello che finora non ci è stato mai chiarito. abbiamo sempre, parlando del diabete tipo 2, sentito parlare di resistenza insulinica come fenomeno di ostacolo all’azione dell’isulina, senza mai saperne qualcosa in più come, ad esempio, il fatto che essa non è costante, può variare da soggetto e da Tutto questo può e deve essere spiegato. momento a momento. Incominciamo subito col dire che “R”, come valore di resistenza insulinica, viene fuori dal rapporto tra il valore della glicemia a digiuno e il corrispondente di insulinemia; in questo modo noi sappiamo quanta insulina occorre per mantenere quel valore di glicemia; la formula matematica che si adopera è la seguente e viene indicata come indice di HOMA: si moltiplica la glicemia per il valore dell’insulinemia e si divide il

Possiamo vedere che per lo stesso valore di glicemia, l’indice può essere di 1 -2 -3 -4 -ecc, così come è possibile anche trovare valori più bassi come 0, 5 che indicano che quel valore di glicemia viene mantenuto con la metà di insulina che viene utilizzata in un soggetto normale. Quest’ultimo valore lo troviamo nei soggetti operati di diversione biliopancreatica, che per essere dei grandi obesi, erano quasi sempre diabetici tipo 2 e quindi insulino resistenti in questo modo, un soggetto poco prima insulino resistente, se mai con valori di 3 -4, passa a un valore inferiore a quello normale di 1, e questo non può non far riflettere; subito dopo, chiariremo finalmente cosa determina R e perchè.

Modello matematico che illustra il rapporto R con I R₅ I₅ R ₄ HOMA Index = Glicemia X I₄ Insulinemia 405 R ₃ R ₂ I₃ I₂ R ₁ I₁ Legenda: R₀. ₅ I₀. ₅ R = Resistenza insulinica

Il grafico che viene qui presentato ci fa vedere il rapporto tra il valore di “I” che rappresenta la quota di insulina e “R” che esprime il valore della resistenza, calcolata in base all’indice di HOMA; si tenga presente che “I” con 1 corrisponde a 5 -6 unità di insulina per cui I-2 -I-3 rappresentano valori doppi e tripli ecc questo cosa significa? che noi possiamo trovarci di fronte allo stesso valore di glicemia ma, con un diverso valore di I, per cui due soggetti possono mantenere lo stesso valore di glicemia ma, con tutto questo significa che i due soggetti, a parità di glicemia, hanno diversi valori diverso valore di insulinemia; di insulino resistenza e sono indistinguibili a meno che non si decida di dosare anche il valore dell’insulinemia per il calcolo dell’insulino resistenza. la conseguenza pratica è che il soggetto insulino resistente, con valore normale di glicemia, è un potenziale candidato al diabete tipo 2, dal momento che, con gli anni , incomincia l’esaurimento delle cellule beta e viene fuori l’iperglicemia nel momento in cui a un certo valore di R non corrisponde eguale valore di I

Facendo un esempio chiarificatore: se un soggetto con R 4 produce I 4 avrà una glicemia nella norma, nel momento in cui però I scende e va su I 3 o I 2 si ha l’iperglicemia perchè l’insulino resistenza non è supportata da eguale valore di I. approfittando di questo grafico, vediamo come a R con zero corrisponde I con zero, per cui nel soggetto con diabete tipo 1, produttore di I con zero, se si riesce a far scendere R 1 a R con zero, non necessità di insulina dal momento che R è determinato dal glucagone, se si riesce a bloccare tale ormone, il soggetto con diabete Un tentativo di bloccare il glucagone è già stato fatto e riportato letteratura. tipo 1, potrebbe noninavere bisogno di aggiungiamo ancora una cosa: nel soggetto diabetico insulina. R aumenta e I diminuisce sempre più nel tempo, per cui si verifica iperglicemia, a mano più alta. noi cerchiamo con la metformina di far scendere R, invece con i secretagoghi o gli incretino mimetici di aumentare I, facendo però sempre una terapia sintomatica e mai causale che tra poco indicheremo, dopo aver chiarito meglio la vera causa dell’insulino resistenza.

Resistenza Insulinica I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli ormoni controinsulari: GH, cortisolo, tiroxina, adrenalina, glucagone Resistenza Insulinica nel diabete di tipo 2: • l’iperglucagonemia è causa di resistenza insulinica • l’iperglucagonemia è presente nel diabete di tipo 2

Sappiamo già da tempo che a contrastare l’azione fisiologica o farmacologica dell’insulina sono tutti gli ormoni contro insulari, l’esperienza clinica ci dimostra che nelle patologie nelle quali aumentano questi ormoni contro insulari, compare il diabete. lo dimostrano i casi di Cusching dove aumenta il cortisolo, o dove per un adenoma ipofisario aumenta il Gh ecc Nel diabete tipo 2, l’ormone contro insulare che si trova aumentato è il glucagone, aumentato però non per un iperglucagonoma, ma per una mancata inibizione da parte dell’incretina GLP 1 che esercita questo effetto sulle cellule alfa, le quali, peraltro, non inibite nel tempo, vanno incontro ad un aumento di produzione del patrimonio alfa cellulare. fino ad oggi, il glucagone, di cui abbiamo visto nelle precedenti slide la sua azione sul metabolismo intermedio, era considerato solo causa di ipergluconeogenesi, lasciando l’insulino resistenza come qualcosa di non chiarito. A questo punto, a noi interessa capire non tanto perchè l’incretina GLP 1 blocca le cellule alfa, perchè già lo conosciamo, a noi interessa capire perché diminuisce l’incretina GLP 1 e come invece è possibile ripristinarne la produzione. Questo lo chiariremo nelle prossime slide, dicendo sin da ora che questo è possibile, come

AUMENTO GLUCAGONE L’insulino-resistenza è in rapporto alla massa adiposa viscerale su cui agiscono gli ormoni controinsulari. Tra questi c’è il glucagone aumentato per la marcata inibizione delle cellule alfa da parte

RIDURRE L’INSULINO RESISTENZA Bloccare l’iperglucagonemia attraverso una maggiore stimolazione delle cellule Elle produttrici di incretina GLP-1. Una dieta ricca di fibre incrementa la produzione di GLP-1. Una dieta assolutamente integrale con notevoli quantità di fibre, pochi grassi (solo quelli essenziali), normoproteica e con carboidrati, a basso indice e carico glicemico.

Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2 Aumento della massa cellulare delle αcellule n Mancata inibizione da parte dell’incretina GLP-1, diminuita nel diabete di tipo 2 n

L’aumento del glucagone nel diabete tipo 2, è dovuto al concorrere di due fattori, entrambi dipendenti dalla stessa causa che è la diminuzione dell’incretina GLP 1; tutto questo, provoca sul piano funzionale, una minore inibizione delle cellule alfa, per cui esse sono sollecitate di continuo a rilasciare tale ormone, oltre al fatto che la mancata inibizione porta anche ad un aumento del patrimonio alfa cellulare; in questo modo, va ad alterarsi ancora di più il rapporto beta alfa, dal momento che la mancata produzione di tale incretina , riduce lo stimolo al mantenimento del normale patrimonio beta cellulare. Alla fine perciò meno insulina e più glucagone.

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio Viene, qui, riproposto il grafico del metabolismo intermedio per mostrare i punti di intervento del glucagone. di questo abbiamo già parlato precedentemente, perciò qui giova ricordare soltanto una cosa molto semplice: il glucagone, come ormone contro insulare, agisce in senso opposto da un punto di vista biochimico all’insulina e tale effetto si fa sentire a livello del tessuto adiposo, del fegato e dei muscoli. A livello del tessuto adiposo, infatti, l’aumento della lipolisi, libera in circolo una maggiore quantità di glicerolo che , arrivato al fegato, per via gluconeogenetica, si trasforma in glucosio, impedendo così , a quel livello, di far entrare glucosio dal sangue verso la cellula, anzi, lo spostamento avviene in senso inverso, dalla cellula epatica al sangue, contribuendo all’iperglicemia. a livello dei muscoli e anche di tutte le altre cellule: si verifica, una maggiore utilizzazione degli acidi grassi per la

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio In parole povere, quanto maggiore è la quantità di glucagone, maggiore sarà l’effetto contro insulare che si traduce in un aumento di R che è il valore della resistenza, per cui necessita una maggiore produzione di insulina per contrastare tale valore di R ; si consideri inoltre che, nel diabete tipo 2, avviene anche una ridotta secrezione di insulina, collegata alla riduzione del patrimonio beta cellulare ed ecco perché si ha l’iperglicemia. tutto questo è il risultato finale della minore produzione dell’incretina GLP 1; su questa perciò noi dobbiamo concentrare tutta l’attenzione per capire in che modo è possibile aumentarne la produzione. tra poco vedremo le diverse modalità che ci consentono di avere tale risultato e decidere quale strada

Difetto della secrezione insulinica nel diabete tipo 2 La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta massa delle beta-cellule produttrici d’insulina

Nel diabete tipo 2, c’è un difetto della secrezione insulinica che consiste in una ridotta secrezione, da mettere in correlazione con la ridotta massa delle beta-cellule produttrici di insulina; si tenga presente che, la riduzione della massa delle beta cellule, avviene nel corso di diversi anni, durante i quali una serie combinata di fattori, che vedremo nelle prossime slide, contribuiranno a determinare un aumento del fenomeno apoptosico. In questa fase il soggetto non è ancora diabetico, ma solo insulino resistente, per cui , se il nostro intervento avviene molto prima, sarà possibile arrestare molto prima questo processo che, nel tempo, porta al diabete tipo 2. basta procedere semplicemente alla determinazione della glicemia e dell’insulinemia a digiuno in modo da calcolare il valore dell’insulino resistenza. quanto più ci si allontana verso l’alto dal valore 1, maggiore sarà l’insulino resistenza. Fatto questo che significa che l’organismo sta producendo più glucagone e

Quali le cause della ridotta massa delle βcellule? n n La minore stimolazione trofica da parte dell’incretina GLP-1 diminuita nel soggetto con diabete tipo 2 La maggiore stimolazione delle beta cellule da parte del glucosio per la via non incretino-mediata, oltre a quella farmacologica AZIONE TROFICA Incretina GLP-1 βCellule Glucosio F. Ipoglicemizzanti AZIONE APOPTOTICA

E’ giunto adesso il momento di chiarire uno dei punti chiave della fisiopatologia del diabete tipo 2 e cioè le cause della ridotta massa delle beta-cellule, fenomeno questo che deve essere considerato progressivo nel tempo e che è possibile bloccare e invertire, andando a ripristinare il patrimonio originario. incominciamo col dire che le betacellule ricevono sia impulsi Gli impulsi eccitatori sono : l’iperglicemia e i farmaci secretagoghi, capaci di eccitatori che trofici. stimolare la betacellula a liberare insulina, senza però provvedere al suo trofismo, per cui, entrambi , nel tempo, portano all’apoptosi di parte del patrimonio beta cellulare. tutto questo accade nei soggetti insulino resistenti e nei soggetti diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali. un altro elemento che contribuisce a tale fenomeno è la riduzione di produzione dell’incretina GLP 1 , che ha il compito di provvedere al trofismo delle beta cellule e allo stesso tempo di inibire anche la proliferazione delle cellule alfa. si capisce, perciò, da quanto detto che, nel momento in cui si realizzano tali condizioni appena indicate , si creano le condizioni favorevoli all’instaurarsi del diabete tipo 2, dal momento che le cellule beta si trovano a produrre meno insulina e le alfa più glucagone, contribuendo all’insulinoresistenza di cui abbiamo già

Incretina GLP-1 n n n Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2 La minore produzione di tale incretina da parte delle cellulle L è causa di aumento della massa delle αcellule e della diminuzione di quelle β. Le cellule alfa aumentano per mancata inibizione e quelle beta diminuiscono per mancata stimolazione e aumento dell’apoptosi GLP-1 attiva la neogenesi β-cellulare in ratti Goto-Kakizaki Topi diabetici non trattati Topi diabetici trattati con GLP-1

L’incretina GLP 1 può essere considerata, senza dubbi, il primum movens nella fisiopatologia del diabete tipo 2; la sua minore produzione va ad aumentare il patrimonio delle alfa cellule, per mancata inibizione, con aumento della produzione di glucagone che , come ormone contro insulare , è causa di insulino resistenza; la stessa incretina va anche a ridurre il patrimonio beta cellulare per mancata stimolazione. resta, però, da capire una cosa importante che non Perché si ha una diminuzione di produzione, da delle cellulesfuggire. ELLE, puòparte assolutamente dell’incretina GLP 1? Attualmente, ci si limita a dire che tale diminuzione è in rapporto al progredire della malattia diabetica, per cui, tale evento viene considerato ineluttabile e inspiegabile; la risposta è, invece, un’altra: la riduzione di produzione dell’incretina GLP 1 è dovuta alla minore stimolazione fisiologica delle cellule ELLE, produttrici di tale incretina, per cui, se essa viene ripristinata, tutto ritorna come prima, come viene ampiamente dimostrato da quanto accade nei soggetti diabetici operati di diversione bilio-pancreatica. Questi soggetti, passano infatti da una condizione di ipoproduzione di GLP 1 a quella di iperproduzione, per cui diventano addirittura ipersensibili all’insulina, portando l’indice di HOMA a 0, 5, la metà del valore che siamo soliti

Incretina GLP-1 Perché è ridotta nel diabete tipo 2? La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle cellule L n

La minore stimolazione delle cellule L porta alla minore produzione della GLP 1; resta , perciò, da chiarire il punto chiave del problema, quali sono i meccanismi fisiologici di stimolazione delle cellule L e dove s’inceppa tale meccanismo per cui si passa da una stimolazione fisiologica sufficiente a una stimolazione patologica che si rivela insufficiente: tutto questo viene illustrato nella prossima slide.

Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L n Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti dalla masticazione n Stimolazione da contatto in rapporto alla quantità di cibo che arriva all’ultimo tratto dell’intestino tenue e colon

Chiariamo quali sono questi meccanismi di stimolazione delle cellule K e L, produttrici rispettivamente di GIP e di GLP 1: il primo stimolo, è quello vagale che è in rapporto alla masticazione, per cui, quanto maggiore sono gli input a partire dalla masticazione, maggiore sarà la stimolazione delle cellule incretino produttrici; la seconda stimolazione, è quella da contatto col cibo. Si capisce subito che, i cibi privi di scorie, cioè quelli non integrali, venendo assorbiti del tutto o quasi lungo il percorso intestinale, potranno stimolare poco le cellule L che si trovano nella parte distale del tenue e nella prima parte del colon, possiamo dire, perciò, che ogni cibo possiede una sua capacità incretino mimetica che può essere ridotta in virtù delle caratteristiche del cibo.

Riduzione della stimolazione sia per via vagale che per contatto I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla masticazione e quindi c’è una minore stimolazione vagale n I cibi raffinati, quanto più privi di fibre (solubili, insolubili), riducono la quantità di cibo che arriva alla stazione dove ci sono le cellule produttrici di GLP-1 (ultimo tratto intestino tenue e prima parte del colon) n

I cibi raffinati, che sono quelli che hanno subìto manipolazioni da parte dell’uomo, finiscono col ridurre il numero di input a partire dalla masticazione e a ridurre sensibilmente la quota che, per contatto, andrà a stimolare le cellule ELLE; un esempio, ci chiarirà bene i termini del problema: due persone mangiano le stesse mele con la differenza che il primo le sbuccia e le frulla, al contrario del secondo che non le sbuccia e non le Ci si rende subito conto che, chi le frulla, manda frulla. un minore numero di input dalla masticazione e farà arrivare meno cibo all’ultimo tratto; le due persone hanno mangiato le stesse mele, ma la risposta incretino mimetica è stata completamente diversa. si pensi che tale situazione si ripete nel corso della giornata diverse volte, per cui il risultato finale sarà diverso da caso.

Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP -1 L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la normale produzione di GLP-1, perché fa arrivare in tale zona una grande quantità di cibo che ne stimola la produzione.

L’intervento di diversione biliopancreatica è un intervento di chirurgia bariatrica, utilizzato nei grandi obesi. Come si vede dalla slide, l’ultimo tratto dell’intestino tenue viene collegato direttamente allo stomaco, dove , viene peraltro interrotta la comunicazione col duodeno. In questo modo, si crea una sindrome da malassorbimento che favorisce il dimagrimento. A noi tale intervento interessa, in rapporto al diabete tipo 2, perché esso determina in tutti i pazienti Avendo avuto modo di osservare qualche soggetto sottoposto a tale intervento, diabetici la guarigione. ho potuto notare che scompare anche l’eventuale ipertensione arteriosa associata e l’iperuricemia, se presente, con la scomparsa quindi sia delle manifestazioni gottose che delle coliche renali. studiando, inoltre, il paziente da un punto di vista metabolico, viene fuori che la glicemia si porta verso i valori bassi della norma, la glicata altrettanto verso il valore di 4, e per finire il rapporto glicemia insulinemia , a digiuno, ci dice che l’indice di HOMA è 0, 5, dimostrando così un valore di insulino resistenza bassissimo.

Tutto questo può essere facilmente spiegato col fatto che quel tipo d’intervento fa arrivare nell’ultimo tratto del tenue una grande quantità di cibo, in parte non digerito, che stimola intensamente le cellule L che, in questo modo, passano da una fase di quiescenza prima dell’intervento a una fase di iperstimolazione e di iperproduzione di GLP 1, incretina nettamente aumentata in tali soggetti. Tutto questo ha portato i diabetologi a concludere che, se il paziente viene operato di diversione bilio-pancreatica, guarisce, altrimenti resta diabetico a vita. Io credo, invece , che l’insegnamento che noi dobbiamo trarre è un altro e cioè che se noi facciamo arrivare una grande quantità di cibo in quella sede, sarà possibile ripristinare la normale produzione di incretina GLP 1, dal momento che si vanno a stimolare le cellule L. per fare questo è necessario, e questo è intuitivo, utilizzare cibi ricchi di scorie e non raffinati, in modo da creare una sufficiente stimolazione, per il tramite della via vagale, attivata dalla masticazione; gli stessi cibi, ricche di fibre, stimoleranno per contatto le cellule produttrici di incretine, ma sopratutto di GLP 1

Alternativa all’intervento di diversione bilio-pancreatica n L’utilizzo di cibi integrali ricchi sia di fibre solubili che insolubili n Aumento perciò sia della stimolazione vagale che quella di contatto

Un’alternativa all’intervento di diversione bilio-pancreatica è l’utilizzazione di cibi integrali che obbligano ad una maggiore masticazione e quindi a una maggiore stimolazione vagale, oltre al fatto che aumenta così anche la stimolazione da contatto; le fibre solubili, tra cui la pectina, formano un gel che intrappola il cibo che si rigonfia, ottenendo l’effetto di ridurre l’assorbimento ma, anche , di veicolare all’ultimo tratto del tenue molto materiale che, per contatto, va a stimolare la produzione di GLP 1 che è la più potente incretina, proprio per la sua azione sulle cellule alfa; azione, peraltro, indiretta perchè avviene per il tramite delle cellule

Terapia farmacologica del diabete tipo 2 (sintomatica) 1. 2. 3. 4. Farmaci insulinosensibilizzanti (metformina, glitazonici) Farmaci secretogoghi (Ipoglicemizzanti) Incretino-mimetici (Inibitori delle dipeptidil-dipeptidasi 4, analoghi del GLP-1) Insulina R₅ R₄ R₃ R₂ I R₁ R₀ I₁ I₀

Passiamo adesso ad esaminare la terapia farmacologica del diabete tipo 2, che, conviene ricordarlo, resta una terapia sintomatica. Fatto questo comprensibile dal grafico posto a destra che fa vedere il rapporto tra il valore di R, da una parte, che esprime la resistenza di quel soggetto, e il valore di I, che indica la quantità di insulina; in condizioni fisiologiche a R con 1 corrisponde I con 1 e la glicemia resta nella norma; a mano che R aumenta, aumenta anche I, nel momento in cui, invece, a R non corrisponde lo stesso valore di I, si ha l’iperglicemia tanto più Con i farmaci insulino sensibilizzanti come la metformina , noi cerchiamo alta quanto maggiore è ladi abbassare R; se tutto questo non è sufficiente, facciamo aumentare differenza tra R e I. I attraverso i farmaci secretagoghi che stimolano la cellula beta a rilasciare più insulina. I farmaci incretino mimetici, invece, bloccando il glucagone, abbassano R, mentre, stimolando la cellula beta, aumentano I l’insulina, invece, data dall’esterno, aumenta solo I senza intervenire su R.

Come si vede, quindi, la terapia non risolve il problema, ma si limita a un’azione sintomatica agendo sia su R che su I, ma non ripristinando mai la normale sensibilità e mai la corretta e sufficiente produzione di insulina. Bisogna aggiungere che, i secretagoghi, stimolando la cellula beta al rilascio di insulina, senza agire però sul trofismo, nei fatti, facilita l’apoptosi delle cellule beta e anticipa in questo modo il ricorso alla terapia insulinica. Gli incretino mimetici per os, che agiscono inibendo le dipeptil dipeptidasi 4, hanno il potere di stimolare il trofismo della cellula beta e anche di inibire le alfa, ma, nella pratica, i risultati sono deludenti e per questo è necessaria una spiegazione convincente; se vogliamo, invece, avere la possibilità di sfruttarne le potenzialità. Incominciamo col dire che essi agiscono su un substrato ridotto, come la GLP 1, per cui prolungare di poco la vita dell’incretina serve a poco. Altro discorso, invece, se il farmaco si trova ad agire su un substrato, le incretine, aumentato, cosa che abbiamo visto avviene nel momento in cui aumenta la stimolazione vagale e quella da contatto con cibi assolutamente integrali e, quindi, ad alta capacità incretino mimetica. Per quanto riguarda gli analoghi della glp 1 come la liraglutide, i risultati ci sono, ma resta il fatto che resta una terapia sintomatica, perchè diamo dall’esterno quello che le cellule L dovrebbero

Terapia causale che consente la guarigione del diabete tipo 2

Terapia causale che consente la guarigione del diabete tipo 2 La terapia attualmente, già sperimentata da tempo per guarire dal diabete tipo 2, è l’intervento di diversione bilio-pancreatica, perchè esso consente di stimolare in modo abnorme le cellule L, produttrici di incretina GLP 1. In questo modo, la stimolazione continua e eccessiva delle cellule beta, porta al ripristino del patrimonio beta cellulare, oltre al fatto che, la inibizione costante delle cellule alfa, si traduce in un blocco nella produzione di glucagone e in un ridimensionamento del patrimonio alfa cellulare; a questo punto, una volta capito il senso di tale intervento, ci conviene indicare la strada migliore per simulare tale

Terapia causale non chirurgica Consente la guarigione perché: n Ripristina la normale produzione di GLP-1 n Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia n Aumenta la produzione d’insulina, ripristina la massa delle β-cellule

Terapia causale non chirurgica Consente la guarigione perché: n Ripristina la normale produzione di GLP -1 n Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia n Aumenta la produzione d’insulina, La terapia causale, non chirurgica, consente la guarigione perché è in grado di ripristina la massa delle β-cellule ripristinare la normale produzione di GLP 1, attraverso una corretta stimolazione fisiologica delle cellule L. 1) attraverso la stimolazione vagale, legata alla masticazione; 2) quella da contatto di cui più volte abbiamo già parlato; tutto questo consente il ripristino del normale rapporto beta– alfa cellule, aumentando la produzione di insulina e diminuendo quella di glucagone.

Terapia causale non chirurgica 1. 2. n n Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretino-mimetico in modo corretto Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso: La via vagale Per contatto diretto

Terapia causale non chirurgica 1. 2. n n Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretinomimetico in modo corretto Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso: La via vagale Per contatto diretto Per poter attuare una terapia causale del diabete tipo 2 , evitando l’intervento chirurgico, è necessario seguire un’ alimentazione completamente priva di cibi raffinati, completamente integrale, ricca di fibre solubili che insolubili, capaci di stimolare il sistema incretinico GIP e GLP 1, attraverso la via vagale e attraverso il contatto diretto.

Terapia causale non chirurgica Alla dieta integrale associare i farmaci incretino-mimetici per os (Inibitori delle dipeptildipeptidasi 4). In questo modo essi amplificano la risposta incretinica messa in moto dalla dieta Risultati: diminuisce la integrale glicemia e il peso in modo sensibile, si ripristina il normale rapporto β-α cellule (alterato nel soggetto

A tale dieta, capace di aumentare sensibilmente il substrato incretinico, è possibile aggiungere un incretino mimetico per os, per amplificarne l’azione farmacologica; va detto, subito, che tale farmaco deve essere somministrato qualche ora prima del pasto, in modo da consentire di agire anche sulla fase vagale, che consente già il rilascio di incretine, prima ancora che il cibo venga assorbito. Può essere conveniente utilizzare il farmaco a pranzo e a cena, un’ora prima dei pasti; si aggiunga la metformina dopo i pasti. Con questa dieta, che rappresenta il punto chiave per la terapia causale del diabete tipo 2 , si riesce, nel giro di tre mesi ad ottenere la guarigione, portando alla norma non solo la glicata e la glicemia ma , anche, il valore di insulino resistenza che arriva a 1, come nei soggetti normali. Tale terapia è, per ovvie ragioni, più lenta rispetto a quella chirurgica che invece realizza una stimolazione abnorme delle cellule L; quella fisiologica deve trovare il tempo necesario per ripristinare l’equilibrio beta alfa cellule.

Insulino-resistenza ed altre patologie Diabete Gestazionale R₅ I₅ Neoplasie Diabete Tipo 2 R₄ I₄ Insulino-resistenza con R₃ I₃ Iperinsulinismo R₂ I₂ R₁ I₁ Obesità R

Come si vede, l’insulino resistenza è al centro di numerose patologie, non solo del diabete tipo 2; la stessa ipertensione arteriosa che noi etichettiamo come essenziale, è nella maggior parte dei casi, secondaria a insulino resistenza e perciò va trattata allo stesso modo di quanto appena indicato per il diabete tipo 2. Lo stesso discorso, vale anche per altre patologie e, quindi, anche per l’obesità che noi siamo soliti spiegare semplicemente col calcolo delle calorie, mentre invece deve essere vista come un disturbo dell’omeostasi del peso che s’intreccia con quello dell’omeostasi glicemica. Nell’obeso, è il sistema incretinico che non funziona: infatti, nel momento in cui diminuisce la glp 1 si crea, non solo insulino resistenza, ma anche leptino resistenza, e , quindi , una minore produzione di adiponectina che è quella che

Conclusioni Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia come singolo parametro non è indicativo di condizioni di prediabete n Instaurare una dieta integrale, si consiglia di visitare il sito www. diabeteeipertensione. it n Se opportuno associare un incretinomimetico per os n

Dopo quanto detto, conviene controllare, in tutti i soggetti, non solo la glicemia ma anche l’insulinemia a digiuno, perchè, dall’indice di HOMA , che ci dice il valore dell’insulino resistenza, sappiamo, molto prima, se quel paziente è un potenziale diabetico o no. Nel caso sia insulino resistente consigliare una dieta assolutamente integrale, in modo da stimolare correttamente il sistema incretinico e ottenere molto prima il passaggio alla normo sensibilità all’insulina, evitando che tutto questo crei negli anni la premessa al diabete tipo 2. Tale commento alle slide relative al nuovo modello di fisiopatologia del diabete tipo 2 è stato realizzato dal dott. Ferdinando Carotenuto, medico di base a