Fisiopatologa general del sistema endocrino Misin y funciones

Fisiopatología general del sistema endocrino • Misión y funciones del sistema endocrino • Mecanismos de acción hormonal. • Sistema ligando-receptor • Fisiopatología de los trastornos hormonales • Transmisión de las señales a la célula. • Trastorno de sensibilidad a las hormonas. • Clasificación de los trastornos del sistema endocrino.

Funciones controladas por el Sistema Endocrino Función corporal Efectos hormonales Crecimiento y desarrollo División y diferenciación celular Reproducción Desarrollo de órganos sexuales; caracteres sexuales 2º; gametogénesis; ciclo menstrual Conducta sexual Metabolismo intermediario Producción, utilización y almacenamiento de energía Homeostasis del medio interno Presión sanguínea; excreción de agua Concentración sanguínea de glucosa, minerales, gases, hidrogeniones y células sanguíneas Control de procesos digestivos Conducta alimentaria Respuesta al estrés Reacción general de adaptación Conducta social

Mecanismos de acción hormonal Célula endocrina Sistema de transporte Célula diana R R

El sistema endocrino está formado por células secretoras especializadas Además de las glándulas endocrinas existen otros órganos que contienen células secretoras. Cuando fracasa la función principal de ese órgano puede fracasar también su función endocrina. ¿Cree que este puede ser el caso de… las gónadas? del riñón? . del páncreas? la piel? .

Hipófisis Hipotálamo Tiroides Paratiroides Timo Adrenal Páncreas Testes Riñón Ovario Glándulas y órganos que contienen tejido endocrino Útero

Hipotálamo Tiroides Hígado, hueso y partes blandas TSH GH Prolactina ACTH LH/FSH Corteza adrenal Mama y Ovarios o Testículos Organización en cascada de los ejes neuroendocrinos

Mecanismos de control hormonas: retroalimentación Sistema 1 + - Sustancia 2 Sustancia 1 + Sistema 2

Características que deben cumplir los órganos endocrinos • Contienen células secretoras especializadas • Responden a estímulos endocrinos, nerviosos o metabólicos • Liberan hormonas con acciones especificas sobre células concretas • Su patología produce alteraciones funcionales y/o estructurales

La química de las hormonas La mayoría de las hormona, no todas, se almacenen en gránulos de secreción intracelulares; viajan libres por el plasma; y no entran en sus células diana sino que se unen a receptores de membranas. ¿A qué categoría química que cree que pertenecen la mayoría de las hormonas? Son derivados de aminoácidos Son péptidos o proteínas Son derivados del colesterol Son derivados de ácidos grasos

Clasificación de las hormonas según su naturaleza química Aminas Esteroides Péptidos Proteínas (Derivados de Aa) (Derivados de colesterol) (<20 Aa) (>20 Aa) Adrenalina ( tirosina) Noradrenalina ( tirosina) Dopamina ( tirosina) Triyodotironina (T 3) ( tirosina) Tiroxina (T 4) ( tirosina) Histamina ( histidina) Melatonina ( triptófano) Serotonina ( triptófano) Testosterona 5 - -dihidrotestosterona (DHT) Estradiol Progesterona Cortisol Aldosterona 1, 25 dihidroxicolecalciferol TRH (3) Oxitocina (8) ADH (8) Angiotensina II (8) Gn. RH (10) MSH (13) Sonatostatina (14) Gastrina (17) -endorfina (17) CCK (22) -MSH (22) VIP (28) Glucagón (29) -endorfina (31) Calcitonina (32) Secretina (33) ACTH (39) GHRH (40) CRH (41) Insulina (50) PTH (84) -LPH (58) -LPH (91) PRL (199) LH (204) FSH (210) TSH (211) Leucotrienos (Derivados de ác grasos) Prostaglandinas Leucotrienos Tromboxanos

Hormonas bajo control Los órganos endocrinos no sólo responden sino que están controlados por mecanismos de tipo hormonal, metabólico o nervioso. ¿Cree que estos mecanismos forman parte de sistemas complejos que… integran señales neurológicas y hormonales se organizan en cascada Amplifican la señal hormonal utilizan retroalimentación negativa en ciertos momentos y positiva en otros

Amplificación en cascada de la producción hormonal Centros superiores del SNC Frecuencia Hipotálamo f. M femto (10 -15) p. M pico (10 -12) Hipófisis n. M nano (10 -9) Glándulas diana M micro (10 -6) Amplitud

Célula endocrina Célula neurotransmisora Autocrina R R Autocrina R Paracrina c Para Axón rina Vaso sanguíneo R R R Célula diana de hormonas R Actuación de hormonas y neurotransmisores Célula diana de hormonas y neurotransmisores

Función celular (% del máximo) 100 75 Representación de una respuesta hormonal sinérgica 50 25 Basal (preexistente) Respuesta a hormona 1 Respuesta a hormona 2 Respuesta a ambas hormonas

Características que deben cumplir las hormonas • Mensajeros químicos secretados por células endocrinas en cantidades muy pequeñas • Sustancia que liberada por una célula actúa sobre otra tanto cercana como lejana, independientemente de la vía empleada para su transporte • Actúan sobre distintos tipos celulares siempre que tengan moléculas de reconocimiento específico (receptores) • Actúan sobre células de tejidos específicas catalizando reacciones preexistentes • Su secreción está controlada por mecanismos endocrinos, metabólicos o nerviosos

Célula endocrina Célula diana R Sistema ligando/receptor R

Características que deben cumplir los receptores hormonales • Proteínas celulares, localizadas en la membrana o en el interior de la célula • Reconocen su hormona entre millones de moléculas • Discriminan entre pequeñas variaciones de concentración hormonal • Transmiten información al interior de la célula

Hiperfunción Hipofunción Destrucción Defectos congénitos de la síntesis hormonal Glándula Prohormona Bloqueo Estimulación Hormona Degradada Anticuerpos Antagonistas Receptor

Hiperfunción Hipofunción Destrucción Defecto congénito Glándula Prohormona Tumor/hiperplasia Estimulación autoinmune Producción ectópica Iatrogenia Bloqueo Estimulación Hormona Degradada Anticuerpos Antagonistas Bloqueo Degradada Receptor Anticuerpos

(a) Enzima (b) (c) G Canal iónico (d) Tipos de receptores hormonales Enzima o canal

G EFECTOR Segundos mensajeros Proteín-cinasas Fosforilación de enzimas Cambios metabólicos inmediatos Receptores unidos a proteinas G Fosforilación de factores de trascripción Variaciones en la Trascripción génica, Proliferación

Relación Ligando/efecto biológico Ligando Cortisol Progesterona Tamoxifeno Espironolactona Tipo de acción (receptor) Sistema de respuesta ERH Efecto Glucocorticoide ERG/API Agonista Mineralocorticoide ERM Agonista Progestágeno ERP Agonista Glucocorticoide ERG Agonista parcial Estrógenico ERE Antagonista Estrógenico API Agonista Mineralocorticoide ERM Antagonista Androgénico ERA Antagonista Efecto biológico Agonista parcialantagonista parcial Agonista mixtoantagonista mixto Antagonista

Pseudo-Hiperfunción Pseudo-Hipofunción Hormona Receptor Defecto Efector Daño tisular Respuesta Célula diana Estimulación Daño tisular

PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANA O SU SISTEMA EFECTOR Disfunción del receptor DIN familiar ACTH-resistencia al familiar Hipercalcemia hipocalciúrica Proteína mutada R-Vasopresina V 2 R-ACTH Sensor de calcio Disfunción Célula implicada Pérdida de función Germinal Ganancia de función Germinal Somática Germinal Hipertiroidismo familiar Nódulo tiroideo caliente Pubertad precoz familiar R-LH DM tipo 2 + obesidad R- 3 Polimorfismo Proteína Gs- Pérdida de función Germinal Somática Embrionaria R-TSH Trastorno post-receptor Pseudohipoparatiroidismo Acromegalia Nódulo tiroideo caliente Mc. Cune-Albright Proteína Gs- Ganancia de función ¿Tumor ovárico? ¿Tumor corticoadrenal? Proteína Gi- Activación ? ? Variaciones en la regulación del receptor

PATOLOGÍA CAUSADA POR MUTACIONES EN RECEPTORES NUCLEARES Receptor Trastorno Herencia R- vitamina D Raquitismo resistente a Vitamina D AR R- de hormonas tiroideas Resistencia a las hormonas tiroideas AD R- de andrógenos Insensibilidad a andrógenos Ligado al X R- de andrógenos Cáncer de próstata MS R- de estrógenos Resistencia a los estrógenos AR R- de estrógenos Cáncer de mama tamoxifeno-resistente MS R- de glucocorticoides Resistencia a los glucocorticoides AD R- de ácido retinoico Leucemia promielocítica Translocación AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; MS: mutación somática (mutación que afecta a una célula madura ya diferenciada)

Clasificación de los trastornos endocrinos • Estados de deficiencia hormonal - Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular - Trastornos extraglandulares • Estados de hiperfunción hormonal - Tumores - Hiperplasia - Estimulación autoinmune - Administración de hormonas exógenas • Defectos en la sensibilidad a las hormonas - Resistencia a las hormonas - Hiperrespuesta primaria • Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

XXXXXX Introducción: 1ª posibilidad 2ª Posibilidad. 3ª Posibilidad.

XXXXXX Introducción: 1ª posibilidad 2ª Posibilidad. 3ª Posibilidad.

Clasificación de los trastornos endocrinos • Estados de deficiencia hormonal - Defectos específicos en la biosíntesis hormonal - Destrucción glandular - Trastornos extraglandulares • Estados de hiperfunción hormonal - Tumores - Hiperplasia - Estimulación autoinmune - Administración de hormonas exógenas • Defectos en la sensibilidad a las hormonas - Resistencia a las hormonas - Hiperrespuesta primaria • Trastornos no hormonales de las glándulas endocrinas

Dominio de unión NH 2 TIPOS DE RECEPTORES HORNALES DE MEMBRANA Receptor con siete dominios transmenbrana (pe. y -adrenérgico; catecolaminas LH, ACTH, PTH, dopamina, glucacón) COOH Dominio de unión Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF, IGF, insulina) Dominio tirosina cinasa Dominio de unión Receptor de citocinas (pe. GH, PRL) ACTH: adrenocorticotropina Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa IGF: factor de crecimiento similar a la insulina EGF: factor de crecimiento epidérmico Dominio de unión Receptor guanilato-ciclasa (pe. PAN) GH: hormona de crecimiento LH: hormona luteinizante PAN: péptido atrial natriurético Dominio similar a cinasa Guanidil ciclasa PRL: prolactina PTH: h. paratiroidea

Transmisión de señales a la célula • La unión de L-R regula la transcripción génica – El Receptor es un factor de transcripción – El Receptor regula un 2º mensajero expresión génica • La unión de L-R regula el flujo de iones – El Receptor es un canal iónico – El Receptor genera un 2º mensajero abre un canal • La unión de L-R regula una enzima – El Receptor es una enzima – El Receptor regula un enzima, vía proteína G

Dominio de unión Dominio tirosina cinasa Dominio de unión Proteína accesoria con dominio tirosina cinasa Dominio de unión Dominio similar a cinasa Guanilil ciclasa Receptor con siete dominios transmenbrana (pe. -adrenérgico; catecolaminas) Receptor de factores de crecimiento (pe. EGF) Receptor de citocinas (pe. GH) Receptor guanilil ciclasa (pe. PAN)

HSP ERH R R HSP R H TATA Corazón Núcleo de de factores de transcripción R H Pre-RNAm me. G RNAm Proteína H AAAA SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL COMPLEJO ESTEROIDE-RECEPTOR Alteración de fase nucleosómica/ estructura cromatínica R H Membrana nuclear R HSP Membrana plasmática H

Enzima G Canal iónico Enzima o canal FAMILIAS DE RECEPTORES

R H R GTP (b) R H (a) / (c) / GDP / GTP (e) E GDP TRANSDUCTORES PROTEÍNA G E GTP (d) H

H H H R H COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO H H

H H (a) H H H (b) (c) R H COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO H

Bloqueo Hiperfunción Destrucción Bloqueo Estimulación Degradada Glándula Prohormona Hormona Efector Anticuerpos Antagonista s Defecto Receptor Daño tisular Respuesta Célula diana Hipofunción Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Bloqueo Degradada Anticuerpos Estimulación Daño tisular

“UNA HORMONA SERÍA CUARQUIER SUSTANCIA QUE LIBERADA POR UNA CÉLULA ACTUASE SOBRE OTRA CÉLULA, TANTO CERCANA COMO LEJANA, E INDEPENDIENTEMENTE DE LA SINGULARIDAD O UBICUIDAD DE SU ORIGEN Y SIN TENER EN CUENTA LA VÍA EMPLEADA PARA SU TRANSPORTE, SEA ESTA CIRCULACIÓN SANGUINEA, FLUJO AXOPLÁSMICO O ESPACIO INTERSTICIAL”. Guillemin (1977)

Regulación descendente excesiva Regulación descendente deficiente Efector TRASTORNOS DE LA SENSIBILIDAD A LAS HORMONAS Regulación descendente normal Basal Receptor Respuesta

Célula endocrina Célula neurotransmisora H H R H H Autocrina H H H R Axón Vaso sanguíneo Paracrina cr Para H R N H Autocrina R N H N R R Célula diana de hormonas H R Célula diana de hormonas y neurotransmisores ACCIONES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES, Y SUS INTERRELACIONES

Destrucción Bloqueo Glándula Prohormona Tumor Hiperplasia Producción ectópica Iatrogenia Bloqueo Estimulación Bloqueo Hormona Degradada Anticuer pos Antagoni stas Degradada Anticuerpos Receptor Estimulación Defecto Efector Respuesta Daño tisular Célula diana Daño tisular

R H R GTP R H H / GDP / GTP E GDP TRANSDUCTORES PROTEÍNA G E GTP

Control de la secreción hormonal SNC Hipotálamo Patrón pulsátil Hipófisis Patrón pulsátil Otras glándulas Efectos sistémicos Estímulos específicos

Control de la secreción hormonal SNC Hipotálamo Patrón pulsátil Hipófisis Patrón pulsátil Otras glándulas Efectos sistémicos Estímulos específicos

Mecanismo de acción hormonal Célula endocrina Sistema de transporte Célula diana R R

Célula endocrina Célula neurotransmisora Autocrina R R Autocrina R Paracrina c Para Axón rina Vaso sanguíneo R R R Célula diana de hormonas R Liberación de hormonas y neurotransmisores Célula diana de hormonas y neurotransmisores

Inmunomoduladores Sistema Inmune Hormona clásica Respuesta autoinmune alterada RELACIÓN ENTRE LOS SISTEMAS INMUNE Y ENDOCRINO Sistema Endocrino Enfermedad autoinmune