FISIOPATOLOGA DOLOR CEFALEA EPILEPSIA Y DEMENCIA Dr Federico

FISIOPATOLOGÍA DOLOR - CEFALEA, EPILEPSIA Y DEMENCIA Dr. Federico Álvarez Mata Curso Fisiopatología Medicina - UCIMED

Dolor Sensación desagradable Dualidad Sensación y Emoción Mecanismos periféricos Nociceptor primario aferente (diámetros) Aβ vs. Aδ y C Respuesta a diferentes noxas

Sensación Estímulos repetitivos (sensibilización) umbral de activación y frecuencia de disparo Bradiquininas, leucotrienos, Pg. Ej. : quemadura solar, artritis “Nociceptores silenciosos”

Nociceptor inductor de inflamación Liberación de mediadores polipéptidos Sustancia P Vasodilatador, degranulación de mastocitos, leucocitos, mediadores inflamatorios Funciones neuroefectoras

Mecanismos Centrales Médula espinal Estímulos terminan en hasta posterior Convergencia de diferentes estímulos Dolor referido Vías ascendentes Tálamo contralateral Tracto espinotalámico Dolor y Temperatura Proyecciones de las neuronas talámicas

Modulación del dolor Subjetividad y efecto placebo Hipotálamo, mesencéfalo, bulbo Receptores opiodes / encefalinas y β endorfinas Activación vía Dolor prolongado o Miedo Circuitos de modulación del dolor Sistemas facilitadores o inhibidores Activación en ausencia de noxa (migraña)

Dolor Neuropático Alteración de vías centrales o periférica de control del dolor Periféricas (neuropatía diabética, HZV) Centrales (vía espinotalámica o tálamo) Clínica corriente eléctrica, hormigueo o quemazón Evocado al tacto ligero Hiperpatia (alodinia) Daño Na + de nociceptores, sensibilización, Canales de

Dolor perpetuado simpático Daño nervioso periférico Dolor local quemante severo (causalgia), subagudo Daño nociceptor aferente da sensibilidad adrenérgica y activado vía simpática Inflamación, osteoporosis periarticular y cambios artríticos Tx. Bloqueo simpático de la extremidad Distrofia simpática refleja

Dolor Crónico Causas que pueden exacerbar o perpetuar el dolor crónico Enfermedad dolorosa sin cura AR, Ca. , migraña, fibromialgia, neuropatía DM Factores perpetuantes secundarios Daño de nn sensoriales, actividad eferente simpática, contracción mm refleja dolorosa Condiciones psicológicas Exacerban o generan dolor

CEFALEA Estructura sensibles Cuero cabelludo, aa meníngea media, senos durales, hoz, segmentos proximales de aa piales Estimulación eléctrica del rafe mesencefálico Secundario Dilatación de aa intra o extra craneales Tracción de grandes vv o de la dura Estímulo PC o raquídeos Estímulo mm craneales o raquídeos Otros (activación estructuras de tallo)

Migraña Bases genéticas Mutaciones específicas MELAS MHF Migraña con aura CADASIL

Teoría vascular Hipoperfusión cortical discreta Propagación de corteza occipital visual hacia adelante Velocidad 2 a 3 mm/min Disminución de flujo de 25 a 30% Ondas e independiente de topografía aa cerebrales Onda 4 -6 hr y sigue circunvoluciones corticales Perfusión estructuras subcorticales normal Temporoparietal con sx contralaterales Depresión hacia lóbulos frontales – fase cefalea

Cuestionamientos Disminución flujo sanguíneo no suficiente Aumento flujo sanguíneo, no doloroso Vasodilatación no genera edema local Migraña sin aura, sin alteraciones del flujo

Teoría neuronal Efecto de fortificación Propagación cortical – depresión lenta de actividad cortical Producida en experimentación Hipoxia, trauma mecánico, K + Cefalea – aumento flujo pontino y mesencefálico Actividad nn rafe dorsal y locus coeruleus (5 -HT) Proyecciones aa cerebrales Proyecciones a centros visuales Sueño profundo – no impulsos del rafe

Sistema trigeminovascular Células del núcleo bulbar del V PC – neuropéptidos Sustancia P Péptido relacionado con Gen Calcitonina Inflamación estéril de aferentes nociceptores en vasos 5 -HT Metisergida – antagonista 5 -HT Disminución plaquetaria y medicamentos agonistas Triptanos 5 -HT 1 b en vasos y terminaciones nerviosas

Dopamina Estimulación produce sx Receptores Dopa hipersensibles Bostezo, nausea, vómito, hipotensión Sistema nervioso simpático Factores activan SNS desencadenan migraña Ambientales (estrés, sueño, hormonal, hipoglicemia) Liberación catecolaminas (tiramina, reserpina) Potenciar efectos NE en SNS periférico NE, simpaticomiméticos, IMAO y ISRS – ISRSN

Cefalalgia histamínica Mecanismo central No alteraciones del flujo Periodicidad de crisis Sx autónomos bilaterales > lado doloroso Hipotálamo Posterior (funciones autónomas) Anterior (marcapaso circadiano) – nn supraquiasmático Vía proyecciones del rafe dorsal 5 -HT

Epilepsia Mecanismos de inicio y propagación Epilepsia parcial Fase inicio (grupo neuronas) Descargas potenciales de acción alta frecuencia Despolarización membrana – Ca ++ extracelular – apertura canales Na + voltaje – potenciales de acción Hipersincronización Receptores GABA o canales de K + Descargas sincronizadas suficientes neuronas --PUNTA en EEG

Fase de propagación Evita Hiperpolarización normal Neuronas inhibitorias Activación – Reclutamiento neuronas vecinas Aumento K + extracelular – limita hiperpolarización Ca ++ presináptico – liberación neurotrasmisor Activación vía NMDA del aminoácido excitador – entrada de Ca ++

Excitabilidad neuronal Mecanismos intrínsecos Conductancia de canales iónicos Receptores de membrana Amortiguamiento citoplasma Segundos mensajeros Expresión proteínica Mecanismos extrínsecos Neurotrasmisores (cantidad o tipo) Modulación receptores por iones extracelulares Glia Ejemplos: ácido domoico (Glut), penicilina (GABA), etc

Origen descargas generalizadas ausencias Punta Onda crisis ausencias Ritmos oscilatorios en sueño entre tálamo y corteza Interrelación talámica Receptores GABAB - Canales Ca ++ tipo T – Canales K + Modulación farmacológica y teoría genética

Mecanismos de la epileptogénesis Trasformación red neuronal normal – zona hiperexcitable crónica Intervalo de tiempo desde noxa hasta epilepsia lesional Disminución gradual del umbral epileptogénico Idiopática o genética Factores regulan desarrollo MTLE Cambios estructurales en redes neuronales Inhibición nn excitadoras circunvolución dentada Reorganización nn sobrevivientes

Causas genéticas Formas poco frecuentes de epilepsia Epilepsias hereditarias idiopáticas Canalopatías - otros paroxismos Epilepsias sintomáticas Epilepsia con anomalías neurológicas Desarrollo SNC u homeostasis neuronal

Demencia Memoria - anatomía funcional Inmediata – funcional Episódica Largo plazo – remota Inmediata (< 30 s) SRA y redes lóbulos prefrontal y parietal Episódica (min a meses o años) “qué”, “dónde”, ”cuándo” – consolidación Complejo del hipocampo – neocorteza Remota (sem o toda la vida) Experiencia y conocimientos

Remota Lóbulo temporal anterior izquierdo Palabras, fechas, hechos históricos o nombres Neocorteza (otros tipos) Síntesis nuevas proteínas - estabilización Sinapsis neuronales Potenciación a largo plazo Estimulación repetida sinapsis excitadoras Hipocampo vía receptores NMDA

Función memoria Registro Lóbulos frontales e hipocampo Retención Estabilización Recuperación Lóbulos frontales Susceptibles Convulsiones, hipoglicemia, hipoxia, cuadros neurodegenerativos

Términos Amnesia Déficit parcial o total Memoria semántica Hechos, principios, normas (días de la semana) Daño neocorteza temporal anterior Memoria declarativa Hechos del mundo y personales consciente Memoria episódica

Memoria procedural o implícita Capacidad técnica (vestirse) Áreas fuera del hipocampo Ganglios basales, cerebelo, corteza sensitiva Función ejecutiva (organización) Planificación, comienzo y regulación Actividad sistemática dirigida a objetos Lóbulos frontales

Enfermedad de Alzheimer Hipocampo, corteza temporal y núcleo basal de Meynert – Ach Placas neuríticas Envejecimiento vs AD Placas con centro amiloide Aβ, proteoglicanos, Apo ε 4, antiquimiotripsina α 1 a y otras proteínas Amiloide vía proteólisis de proteína precursora (protectora) Depósito amiloide en arteriolas angiopatía amiloide

Ovillos neurofibrilares Neurofilamentos “prensados” del citoplasma Proteína Tau fosforilada anormal Tau proteína de microtúbulos – ensamblado y estabilización – función = portan organelas, glucoproteínas, etc. Variante hiperfosforilada impide unión a microtúbulos Menores niveles Ach, acetiltransferasa de colina y receptores nicotínicos Degradación neuronal nn basal de Meynert Disminución NE en locus coeruleus

Demencia vascular Fisiopatología de la enfermedad ateroesclerótica Factores de riesgo Angiopatía cerebral amiloide del envejecimiento Enfermedad difusa de sustancia blanca – lagunas CADASIL Demencia frontotemporal Conservación sistema colinérgico Neocorteza frontal y temporal anterior Inclusiones intracelulares (Pick), argirófilos y tau

PSP (parálisis supranuclear progresiva) Demencia similar a FTD Apatía, disfunción frontal, juicio, lentificación, verbal, etc. Cambios tipo AD y FTD Taupatía CBD (degeneración cortico-basal) Taupatía Demencia con cuerpos de Lewy Corteza, amígdala, cíngulo y sust negra Inclusiones intraneuronales PAS y ubicuitina

Muchas Gracias