Fisiopatologa del metabolismo lipdicolipoproteico Lipoprotenas enzimas receptores Camino
Fisiopatología del metabolismo lipídico-lipoproteico. Lipoproteínas, enzimas, receptores. Camino exógeno del colesterol
Modelo de la estructura lipoproteica Col-esterificado Proteínas Core Triglicéridos Fosfolípidos Las lipoproteínas son miscelas, con los componentes más solubles en la superficie, y los más insolubles en su interior Superficie
Fosfolípidos Colesterol Proteína Esteres de Colesterol Triacilglicéridos
Lipoproteína Densidad g/l QUILOMICRÓN VLDL Movilidad electroforética <0. 95 -1. 006 Principal componente Lipídico apo -- TG ex B 48 pre TG end B 100 C, E IDL 1. 006 -1. 019 col/TG B 100 E LDL 1. 019 -1. 063 col HDL 1. 063 -1. 210 FL/col B 100 A, C
Lipoproteínas: Estructura y Composición Quilomicrón VLDL IDL CL TG FL CE AG
TIPOS Y SUBTIPOS DE LIPOPROTEINAS PLASMATICAS Quilomicrones VLDL IDL DENSIDAD LDL Remanentes de HDL 1 quilomicrones HDL 2 Lp(a) HDL 3 HDL 4 DIAMETRO (A) >
APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el destino metabólico de las lipoproteínas Estructura: hélice anfipática Nomenclatura: -Letras: A, B, C… -Nº romanos: polipéptidos no identicos: Apo A-I, A-II… -Nº arábigos: formas polimórficas del mismo polipéptido: apo E 2/E 3/E 4 Algunas son estructurales y otras intercambiables
APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el destino APOLIPOPROTEINAS metabólico de las lipoproteínas Apo Lipoproteínas Funciones A-I HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, ABC-AI A-II HDL, Qm Estructural, Ligando, Inhibidor LH A-IV HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, Promueve eflujo B-48 Qm Ensamble y secreción de Qm en intestino B-100 VLDL, IDL, LDL Ensamble y secreción de VLDL en hígado Estructural. Ligando a receptor C-I Qm, VLDL, IDL, HDL Estructural, Inhibidor toma hepática de remanentes C-II Qm, VLDL, IDL, HDL Activador de LPL C-III Qm, VLDL, IDL, HDL Inhibidor de LPL, Inhibidor toma hepática de remanentes E Qm, VLDL, IDL, HDL Estructural, Ligando receptores
APO B q. La secuencia de aminoácidos de la proteína madura es de 4536 (27 del péptido señal) q. En hígado se sintetiza apo. B 100 y en intestino delgado apo. B 48. Cada partícula lipoproteica posee una sola molécula de apo B q. Apo B-100 es imprescindible para la unión de LDL con el receptor, a través de un dominio específico (Receptor Binding Domain) q. Apo B-48 perdió la zona RBD q. Apo B posee zonas de glicosilación que pueden generar inmunocomplejos
APO B 100 y APO B 48
APO AI q. La Apo. AI madura tiene 243 aminoácidos q. Interacciona con los fosfolípidos permitiendo que las HDL adquieran las diferentes formas, discoidal o esférica-madura q. Ejerce acciones relevantes como la activación de la LCAT, ligando de receptor y transportadores involucrados en el transporte reverso del colesterol q. Se le atribuyen acciones anti-inflamatorias, constituyendo un indicador negativo de fase aguda. Madura
ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS Enzima Función Origen Cofactor, Activador Sustrato Lipoproteína Lipasa (LPL) TG hidrolasa Tejido adiposo, muscular esquelético y cardíaco Apo. CII Insulina -Apo. CIII Quilomicrón VLDL Lipasa Hepática (LH) TG hidrolasa Fosfolipasa Hepático Insulina Andrógenos Hnas Tiroideas Estrógenos IDL, LDL HDL Lipasa Endotelial (LE) Fosfolipasa Múltiples tejidos Insulina…. HDL Hepático Apo. AI Apo. E Colesterol libre de HDL Lecitina Colesterol Esterificación del Acil Transferasa colesterol (LCAT)
FAMILIA DE LIPASAS EXTRACELULARES LPL LH TG hidrolasa LPL LE Fosfolipasa LH LE In vitro IDL Quilomicrón VLDL HDL
LIPOPROTEINA LIPASA Ambas pueden actuar como puente entre la lipoproteina y los receptores LIPASA HEPATICA
Función Puente de las enzimas lipolíticas LPL LH EL HL PROTEOGLICANOS RECEPTOR LIPOPROTEICO EL PROTEOGLICANOS LE
HDL discoidal es transformada en esférica por la LCAT HDL discoidal HDL esférica LCAT Colesterol libre (de los tejidos) + Fosfatidilcolina (de la HDL) Colesterol esterificado + lisofosfatidilcolina
RECEPTORES para LIPOPROTEINAS RECEPTOR LOCALIZACION MECANISMO LIPOPROTEINAS B: E LDL-R hepática extrahepática Apo B, Apo E LDL, IDL, HDLc (VLDL). E LRP-1 VLDL-R hepática p. arterial-macrófago t. adiposo y muscular Apo E (LPL-LH) Remanentes de quilomicrones, de VLDL, IDL, HDLc Scavenger macrófagos no regulable LDL modificadas IDL, ß-VLDL, Lp(a) SR-BI ovario, adrenal testículo hígado Apo AI, AII, CIII Regulación Se transfiere col HDL Transp. ABC-AI t. extrahepáticos Se toma col Apo AI HDL
Receptores de la familia del R-LDL • Familia del R-LDL – >10 miembros – Todos los miembros unen Apo. E – LRP 1 y LDLR • Endocitosis constitutiva Receptor v 1/2 (min) LRP-1 0. 5 R-LDL 4. 8 R-APOE 2 8. 1 R-VLDL 8. 2 Rebeck et al. Molecular Neurodegeneration 2006 1: 15 †
Resumen de la endocitosis de LDL mediada por receptor Low density lipoprotein (LDL) Un mismo receptor hace cientos de viajes (~10 min/ciclo) p. H ~7 -. 7. 2 LDL-R dinamico GTP GDP+Pi Endosome ATP Vesicula Cubierta p. H ~6 ADP+Pi Descubierta (HSP 70 family) p. H ~7. 2 ADP+Pi Fusion ATP H+ Una bomba de protones en el endosoma acidifica el interior causando la disociacion de la LDL del receptor Colesterol libre Lysosoma
Proteína relacionada al R-LDL (LRP-1) • Gran receptor de membrana con estructura muy semejante al R-LDL • Es un receptor multifuncional (reconoce más de 30 ligandos) – Metabolismo de las lipoproteínas – Regulación de la actividad de proteasas • Identifica lipoproteínas remanentes con apo. E. • Es capaz de unir enzimas lipolíticas como LPL, que intervienen en la unión de lipoproteínas. • Su m. RNA se expresa en la mayoría de los tejidos y su proteína se encuentra principalmente en hígado, cerebro, placenta, tej. Adiposo.
Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1)
Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1) • La incorporación celular de colesterol vía SR-B 1 a partir de las HDL es completamente diferente al mecanismo del R-LDL – Ni el receptor ni la lipoproteína son incorporados al interior celular. – No hay degradación de apo AI ni de apo AII – Los lípidos transferidos primero se ubican en la membrana celular
Transportadores ABC-A 1 • Son transportadores que necesitan ATP para poder funcionar. • Actúa de mediador entre la secreción del colesterol y fosfolípidos desde las células hacia las HDL. • Se encuentra en la membrana plasmática y en compartimientos celulares. • Actúan como bomba expulsora de lípidos a una velocidad tan rápida como ellos puedan ser removidos por apoproteínas. • La disminución ó ausencia de ABC-A 1 se acompaña de disminución de HDL.
Función ABCA 1 HDL Naciente apo. A-I
HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL INGESTA SINTESIS HMe. GCo. AR Hígado Otros órganos ABSORCION/ EXCRECIÓN Intestinal
Absorción Intestinal del Colesterol dietario biliar Enterocitos Col AG AG Acidos biliares Col FL MG FL bil. FA 1 TG 2 Ezetimibe Niemann Pick like-Prot A/P Colesterol libre 3 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG ABC G 5, 8 Colesterol libre Esteroles vegetales
Absorción Intestinal del Colesterol dietario biliar Enterocitos Col AG AG Acidos biliares Col FL MG FL bil. FA 1 TG MTP Ezetimibe Niemann Pick like-Prot Colesterol esterificado 4 2 Apo. B 48 A/P Colesterol libre ACAT 3 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG ABC G 5, 8 Colesterol libre Esteroles vegetales
Absorción Intestinal del Colesterol dietario biliar Enterocitos Apo. AI, Apo. AIV 5 Col AG AG Acidos biliares Col FL MG FL bil. FA 1 TG MTP linfa Ezetimibe Niemann Pick like-Prot Colesterol esterificado 4 2 Apo. B 48 A/P Colesterol libre ACAT 3 Excreción MTP: Proteína microsomal de transferencia de TG ABC G 5, 8 Colesterol libre Esteroles vegetales
Catabolismo del Quilomicrón Intestino HDL apo. E apo. C-II/C-III LIPOPROTEINA LIPASA Tej Adiposo Qm. R LRP AG Tej. Muscular
Catabolismo del Quilomicrón HDL Intestino Insulina apo. CII apo. E apo. CIII apo. C-II/C-III LIPOPROTEINA LIPASA Qm. R LRP 2 a 10 horas Tej Adiposo AG Tej. Muscular
Catabolismo del Quilomicrón Intestino HDL apo. E apo. C-II/C-III LIPOPROTEINA LIPASA Fosfolípidos/Col libre Apoproteínas pre. HDLm Qm. R LRP
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