Fisiologa e impacto clnico de las diferentes formas

Fisiología e impacto clínico de las diferentes formas de FSH Dr. Manuel Muñoz IVI Alicante

FSH, LH HCG

FSH LH CÉLS. GRANULOSA CÉLS. TECA colesterol P 450 scc pregnenolona 3 b-HSD progesterona X P 45017 a P 450 X 17 a andrógenos P 450 X arom X P 450 arom estrógenos circulación LH BM estrógenos circulación

HCG

Subunidad aminoácidos a 92 LH b 121 FSH b HCG b 117 145 ASN=Asparagina Grupos carbohidrato 2 (enlaces ASN) 1 (enlace ASN) 2 (enlaces ASN) 6 (2 enlaces ASN, 4 enlaces SER) SER=Serina

ISOFORMA Enlace ASN Subunidad β Subunidad α Enlace ASN

ISOFORMAS DE LA FSH Isoforma sializada Isoforma sulfonada N-Acetil-Galactosamina (Gal. NAc) Ácido Siálico Galactosa N-Acetyl-Glucosamina (Glc. NAc) Asn Manosa

Menor contenido en ácido siálico Alto contenido en ácido siálico Isoformas menos acídicas El ácido siálico protege a las isoformas de FSH de su eliminación plasmática Si los residuos sulfonados son menores, el aclaramiento hepático se reduce Isoformas acídicas

Mujeres normales (fases folicular y lútea) Varones y mujeres postmenopáusicas Mujer normal (mitad de ciclo) PCO

Desarrollo y purificación de FSH HMG Lepori Pergonal 1970 1980 Neo. Fertinorm Bravelle Menopur 1990 Gonal F Puregon 2000 FE 999049 FSH_GEX Fostipur 2010 Pergoveris Elonva

Diferencias biológicas entre la FSHu y FSHr • Las isoformas presentes en la FSHu son más acídicas que las de la FSHr • Las isoformas más acídicas son más estables y tienen más vida media • Las isoformas sulfonadas son más potentes en su unión al receptor pero tienen una vida media más corta

FSHu FSHr

Glicosilación de FSH Composición en oligosacárdos (%) 0 -siálico Fostimon (IBSA) IBSA data on file Bravelle (Ferring) Wolfenson 05 Puregon (Organon) De Leeuw 96 Gonal F (Serono) Driebergen 03 1 -siálico 2 -siálicos 3 -siálicos 4 -siálicos 2 5 36 41 16 <5 2 57 36 <5 13 43 33 9 2 8 30 47 12 3

ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARANDO DIFERENTES FORMAS DE FSH

• Revisión Cochrane 2000 – 18 RCT – >3000 pacientes – Tasa gestación FSHr>FSHu • 14% de aumento relativo de posibilidad de embarazo I T E R A R O D N E 0 2 6 0

Smitz et al, 2011

• Van Wely, revisión Cochrane 2011 – 42 RCT – >9600 parejas – Más alto grado de evidencia • Criterios GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)

• Van Wely, revisión Cochrane 2011 – Análisis de RNV • 13 RCT • 2712 pacientes • Datos comparables entre FSHr y FSHu – Tasa de gestación clínica • 23 RCT • 4712 pacientes • Datos comparables

• Van Wely, revisión Cochrane 2011 – Incidencia de SHO • 16 RCT • 3053 pacientes • Resultados similares.

Revisión Cochrane. Van Wely, 2011

Ensayos con protocolos secuenciales

1. La estimulación es clave: • Compromiso de competencia nuclear y citoplasmática modificación del perfil esteroideo (E 2) alteración del microambiente de folículos y ovocitos 2. Umbral de dosis para el reclutamiento: variable FSHr vs FSHu: efectos in vitro 3. Papel del balance de la distribución de isoformas Patrón de secreción in vivo

Selman et al. 2013

Selman et al. 2013

Conclusiones • Las diferencias en el patrón de la glicosilación de la FSH produce isoformas distintas con funciones diferentes • Las concentraciones relativas de esas isoformas varían durante el ciclo menstrual y la vida de la mujer. Estas diferencias pueden tener relevancia desde el punto de vista fisiológico

Conclusiones • Aunque la FSHu y la FSHr contienen FSH humana, son diferentes y muestran diferencias en su actividad biológica • Ambas han mostrado su pureza y consistencia y su uso es seguro independientemente de su origen

Conclusiones • El uso de protocolos secuenciales con FSHu y FSHr pueden ofrecer una mejora en los protocolos de estimulación ovárica comparando con protocolos con FSH sola • Corresponde al clínico la búsqueda de su protocolo ideal para cada paciente tratada

GRACIAS POR SU ATENCIÓN manuel. munoz@ivi. es @ginecologo_alc