FIOCRUZ Substncias com potencial atividade antiHIV eou antimalarial
FIOCRUZ Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial. Claudia Regina Brandão Gomes Instituto de Tecnologia em Fármacos - Far-Manguinhos Fiocruz 1
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FIOCRUZ Dados da UNAIDS – WHO (Dezembro de 2007) 4
FIOCRUZ Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 5
FIOCRUZ Ciclo de vida do HIV 6
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleosídeos. 7
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleotídeos. 8
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV não nucleosídicos. 9
FIOCRUZ Licença Compulsória do Efavirenz O efavirenz é utilizado por 70. 000 pacientes no Brasil (38% dos pacientes em tratamento) Desde novembro de 2006, o governo brasileiro vem tentando negociar com a empresa detentora da patente deste medicamento – a Merck Sharp & Dohme – uma redução do 10 preço
FIOCRUZ Inibidor de Fusão Fuzeon 11
FIOCRUZ Alguns inibidores da Protease do HIV. 12
FIOCRUZ No Mestrado 13
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FIOCRUZ No Doutorado 15
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FIOCRUZ Ainda no Doutorado HEPT 17
FIOCRUZ O O O H 2 SO 4 Ac. O O OAc cadeia acíclica O Et. O 2 C R NH 2 Et. O CO 2 Et H Etanol refluxo R Et. O 2 C CO 2 Et Dowtherm A refluxo CO 2 Et R N H quinolonas N H R = 6 -Me; 6 -NO 2; 7 -Me 1) BSTFA / CTMS / CH 3 CN 2) cadeia acíclica / TMSOTf O R HO O CO 2 H CO 2 Et R N O 7 a: R = 6 -Me; 7 b: R = 7 -Me; 7 c: R = 6 -NO 2 1) Na. OH / Et. OH 0, 07 N 2) Dowex 50 H+ Ac. O N O 6 a: R = 6 -Me; 6 b: R = 7 -Me; 6 c: R = 6 -NO 2 18
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FIOCRUZ Oswaldo Cruz Formou-se em medicina em 1892. Especializou-se em Bacteriologia. Em 1900 é inaugurado Instituto Soroterápico Federal. Em 1902, Oswaldo Cruz assume a direção-geral do Instituto. 21
FIOCRUZ Do Instituto Soroterápico Federal à Fundação Oswaldo Cruz. 1907 Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos 1908 Instituto Oswaldo Cruz 1974 Fundação Oswaldo Cruz 22
FIOCRUZ Parte do Organograma da Fundação Oswaldo Cruz. 23
FIOCRUZ IPEC INCQS 24
FIOCRUZ ICICT 25
FIOCRUZ Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães Centro de Pesquisa René Rachou Centro de Pesquisa Leônidas e Maria Deane 26
FIOCRUZ Bio-Manguinhos Antigo Laboratório de Tecnologia em Produtos Biológicos de Manguinhos Maior produtor de vacinas e kits e reagentes para diagnóstico de doenças infecto-parasitárias da América Latina. 27
FIOCRUZ Far-Manguinhos Antigo Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos. Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos Capacidade instalada de 1, 62 bilhão de unidades farmacêuticas. 28
FIOCRUZ Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos. Missão Contribuir para a promoção da saúde pública por meio da produção de medicamentos, do desenvolvimento tecnológico e da difusão de conhecimentos. Visão Ser um centro de referência da pesquisa, do desenvolvimento e da produção farmacêutica brasileira. 29
FIOCRUZ Os laboratórios atuam nas seguintes áreas: Química de produtos naturais Síntese orgânica Farmacologia aplicada Plataforma analítica 30
FIOCRUZ Síntese Orgânica A prioridade do setor é buscar soluções para a síntese de fármacos com atividade sobre AIDS e doenças negligenciadas, como: AIDS malária doença de Chagas leishmaniose tuberculose hanseníase 31
FIOCRUZ O início do Grupo AIDS em Far-Manguinhos Síntese em escala laboratorial de antiretrovirais 32
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FIOCRUZ Mapa da Malária no mundo OMS 2007 34
FIOCRUZ Mapa da Malária no Brasil 35
FIOCRUZ Ciclo de vida do Plasmodium Anopheles fêmea Cunico, W. ; Carvalho, S. A. ; Gomes, C. R. B. ; Marques, G. H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49. 36
FIOCRUZ Malária Situação atual: Baixo investimento Resistência aos fármacos Alta toxicidade dos fármacos mais utilizados Necessidade de fármacos com novos mecanismos de ação (alvos terapêuticos) 37
FIOCRUZ Alguns Fármacos utilizados no tratamento da malária. Cunico, W. ; Carvalho, S. A. ; Gomes, C. R. B. ; Marques, G. H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49. 38
FIOCRUZ Fixed-dose Artesunate-based Combination Therapies for Malaria (FACT) Cunico, W. ; Carvalho, S. A. ; Gomes, C. R. B. ; Marques, G. H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49. 39
FIOCRUZ Mecanismo de Hidrólise do substrato natural da Aspartil protease O objetivo é mimetizar o estado transição impedindo a hidrólise da amida 40
FIOCRUZ Moléculas desenvolvidas como isósteros do intermediário da hidrólise da amida 41
FIOCRUZ Síntese de análogos de inibidores da protease do HIV. 42
FIOCRUZ Planejamento das moléculas Propostas 43
FIOCRUZ Síntese das benzilpiperazinas Mehanna, A. S. ; Kim, J. Y. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4323. Craig, J. C. ; Young, R. J. Org. Syntheses Coll. Vol 5 1973, 88. Howell, S. J. ; Spencer, N. ; Philp, D. Tetrahedron 2001, 57, 4945. 44
FIOCRUZ Síntese dos intermediários R 1 9 a 9 b 9 c 9 d 9 e 9 f 9 g 9 m R 2 H H F H Cl H OMe H NO 2 H OMe -OCH 2 ONH 2 H Yield (%) m. p. (0 C) 96 77 85 89 85 78 86 93 96 -98 115 -117 128 -129 110 -112 148 -150 125 -126 103 -105 139 -142 45
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/m. L) 46
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FIOCRUZ Raio-X de um derivado da série 3 48
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FIOCRUZ OH Boc. HN N N O 9 d Ph IC 50 = 7, 7 ± 0, 5 51
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 10 52
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/m. L) 53
FIOCRUZ Ligação hidrogênio da Plm II com a substância 10 f Substância 5 l em amarelo, EH 58 em lilás IC 54
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FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 11 56
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/m. L) 57
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 12 Trabalho de final de curso – Diego Ornelas – IQ/UFF - 2009 58
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC 50 em g/m. L) 59
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 13 60
FIOCRUZ Outros projetos em andamento Hidroxietilpiperonilaminas 61
FIOCRUZ Análise Retrossintética 62
FIOCRUZ Hidroxietilisopropilaminas 63
FIOCRUZ Análise Retrossintética 64
FIOCRUZ Conclusão Baixa eficácia no tratamento da AIDS Cepas de Plasmodium resistentes aos fármacos em uso clínico Moléculas com atividade antimalarial superior ao do Saquinavir. 65
FIOCRUZ Agradecimentos 66
FIOCRUZ Agradecimentos Dr. Wilson Cunico Universidade Federal de Pelotas Dra. Antoniana U. Krettli Centro de Pesquisa René Rachou, Fiocruz/MG Dr. Marcus Vínicius Nora de Souza Dr. Ernesto Caffarena Programa de Computação Científica (PROCC/Fiocruz). Dra. Carmen Penido Departamento de Farmacologia Aplicada Fiocruz. Dr. Eduardo Caio Torres Instituto Oswaldo Cruz/ Fiocruz Dra Maria Cecília Bastos Vieira de Souza e Dr. Vitor Francisco Ferreira Instituto de Química da UFF Dra Izabel Cristina Frugullhetti Instituto de Biologia da UFF 67
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