FILRIAS Taxonomia helmintos REINO ANIMALIA SUBREINO METAZOA FILO

FILÁRIAS

Taxonomia helmintos REINO ANIMALIA SUB-REINO METAZOA -FILO NEMATHELMINTHES CLASSE NEMATODA ORDEM SPIRURIDA FAMÍLIA FILARIIDAE -FILO PLATYHELMINTHES

Parasitas humanos- OMS 1997/2007 1, 38 bilhões infecções por Ascaris 1, 25 bilhões infecções por ancilostomídeos 1 bilhão infecções por Trichuris 45, 5 milhões doentes 150 milhões – infecção por filárias 120 milhões filariose linfática 37 milhões oncocercose

NEMATÓDEOS Formas de transmissão • Transmissão oro-fecal • Penetração pela pele • Vetor (inseto) Localização: • Intestinal • Parasitas de tecidos

Características das Filárias - Tamanho variado (2 -50 cm) - Fusiformes, alongadas e não segmentadas - ♂ e ♀ (♀> ♂) - 4 estágios larvais - Vivíparos (geram microfilárias) - Vetor invertebrado

Desenvolvimento das microfilárias no útero E = membrana do ovo (sem casca)—bainha da microfilária

Desenvolvimento Evolução de L 1 para L 3 em artrópodos Evolução para adultos no hospedeiro vertebrado Transmissão através de picada do vetor Microfilárias

Parasitas de tecidos Vasos linfáticos ou tecido subcutâneo Principais no Brasil: • Wuchereria bancrofti – filariose linfática ou elefantíase • Onchocerca volvulus – oncocercose ou cegueira dos rios • Dirofilaria immitis– parasita cães (zoonose), casos humanos • Mansonella ozzardi- não patogênica, comum na Amazônia • Brugia malayi- Ásia

Microfilárias- diferenciação de espécies Sangue /outro e coloração azul metileno/Giemsa A. Wuchereria bancrofti B. Brugia malayi D. Oncocerca volvulus G. Mansonella ozzardi Núcleos caudais: céls germinativas Bainha presente ou não

Filariose/Filaríase linfática Principais agentes etiológicos: Wuchereria bancrofti e Brugya malayi (Ásia) O homem é o único hospedeiro definitivo Mais de 1 bilhão de indivíduos em risco (4 continentes, 83 países endêmicos) 115 milhões de indivíduos infectados 40 milhões de indivíduos incapacitados ou desfigurados

Distribuição mundial de filariose causada por Wuchereria bancrofti

Filariose linfática Origem: Ásia- África- América (tráfico de escravos) 1863, Desmarquay- microfilárias na linfa escrotal 1866, Wucherer 1868, Silva Lima (Bahia) 1876, Bancroft (Austrália)- verme adulto Anos depois, Manson- transmissão por mosquitos

Adultos de W. bancrofti em humanos Macho e fêmea adultos removidos de um vaso/gânglio linfático ♀4 -10 cm, ♂2 -4 cm Vivem 5 -10 anos (? ) Fertilidade? D. immitis: 10 mil-3 mi/fêmea Secção de adultos parasitas num vaso linfático Vermes por “novelo”~20 (fêmeas: machos 5: 1) Reação inflamatória, obstrução

Ciclo vital de Wuchereria bancrofti dia: pulmões Américas, África, Ásia (não Pacífico sul) (anoitecer-madrugada) 6 -12 meses! 20 dias

Ciclo da microfilária no inseto vetor Wuchereria bancrofti 6 h 6 -16 h 12 -15 dias: 2ª muda (hemolinfa) 8 -9 dias: 1ª muda L 2 250 -300 um L 2 L 3 - 2 mm Migração para faringe do inseto (lábio)

http: //www. liquidjigsaw. com/animation/lymfil. htm

Vetores da filariose linfática-família Culicidae subfamílias • Culex • Aedes • Anopheles • Mansonia

Culex quinquefasciatus larva ovos pupa adultos macho fêmea

Culex- ciclo de vida AVI

Culex- ciclo de vida MPEG

Larva infectante de W. bancrofti (L 3) Larva saindo da probóscide de Culex Larva emergida do mosquito

VETORES E CONTAMINAÇÃO: Poucas larvas/mosquito, poucos mosquitos parasitados Contaminação depende do número de picadas Parasitismo sem produção de microfilárias: infecção unissexual ou falta de acasalamentos (isolamento espacial) PERIODICIDADE: Semelhante entre parasitas e seus vetores: noturna para W. bancrofti, diurna para Loa loa

QUAL O MECANISMO DA PERIODICIDADE? -Geração intermitente de microfilárias? -Geração contínua mas chegada à corrente em condições específicas? O 2/CO 2, temp no sono Microfilaremia começa antes de dormir e antes de acordar, independe da presença de vermes adultos Seleção adaptativa do parasita ao hábito do vetor? Sack, RL 2009 Medical Hypothesis

RESPOSTA IMUNE (? ) Linfócitos não reagem a antígenos do parasita- células T supressoras/reguladoras Hiperglobulinemia Altos níveis de Ig. E, mas raras alergias ao parasitaanticorpos bloqueadores ou Baixos níveis de anticorpos (ind com microfilaremia) Pneumopatia eosinófila tropical- 1% (Ásia) Hiperreatividade a antígenos parasitários (microfilárias), anticorpos, eosinófilos e linfócitos Infiltrado pulmonar, asma. . . fibrose e deficiências resp.

Evasão do sistema imune: infecções longas, 7 anos microfilárias no sangue: 1 ano -moléculas regulatórias/moduladoras (TGFb, MIF) -induz função supressora na célula hospedeira Não há vacina

Filarial Genome Project- WHO 2002 Brugia malayi (Science, 2007) 100 milhões de pares de bases 15. 000 -20. 000 genes

PATOLOGIA Larvas de 3º estadio são silenciosas Larvas de 4º estadio e adultos jovens geram inflamações locais Manifestações patológicas: vermes adultos nos linfonodos/ vasos linfáticos -Adenites- linfonodos (granulomas) -Linfangites- vasos linfáticos (granulomas) -Lesões genitais- testículos, túnica vaginal -Obstruções: edemas, ascites--quilúria -Infecção bacteriana (Streptococcus)-elefantíase 1/3 infectados com sintomas

Três pacientes com elefantíase (gordura e linfa em matriz fibrosa) Mulher de 33 anos (Kyushu, Japão) Mulher de 43 anos (Kyushu, Japão) perna esquerda começou a inchar com 20 anos Mulher Africana (Monrovia, Liberia)

Dois casos de elefantíase de Kagoshima (Kyushu, Japão) Homem de 40 anos com osquehidrocele Homem de 44 anos com elefantíase penescrotal. A lesão pesava 18, 5 kg. Dos 14 aos 30 anos tinha febre uma ou duas vezes por semana. A partir dos 17 anos o foco começou a inchar

DIAGNÓSTICO Quadro clínico (dor inguinal ou perna, febres) e dados epidemiológicos Microfilárias no sangue-Gota espessa da polpa digital -Das 22 h as 4 h ou -Provocar parasitemia diurna com DEC, coleta após 20 -60 min Biópsia de linfonodo (vermes) Ultra-som- “sinal da dança das filárias” PCR- sangue, líquido escrotal, linfonodo

Controle da Filariose Linfática Potencialmente erradiacável Sem reservatórios animais Controle de vetores inseticidas para mosquitos e larvas controle biológico (peixes larvófagos, Bacillus) telagem das coleções de água drenagem águas pluviais e esgotos telas domésticas e mosquiteiros (com piretróides)

Controle/ Tratamento Filariose Linfática DEC (dietilcarbamazina)- 40 anos, mais usada, via oral, eliminação renal, microfilaricida, ação depende do SI (não funciona in vitro), efeito menor sobre vermes, alguns efeitos colaterais DEC + Albendazol Ivermectina- microfilaricida, não macrofilaricida, poucos efeitos colaterais Antibióticos x infecção secundária (Streptococcus) Antibióticos x bactéria simbionte Wolbachia Drenagem e cirurgia

Oncocercose/Oncocercíase Cegueira dos rios (“river blidness”) • Agente etiológico: Onchocerca volvulus • Endêmica em 37 países da África Ocidental e Central, México, América Central e do Sul, Iêmen • 15 -37 milhões de indivíduos infectados • 217. 000 indivíduos com cegueira

Distribuição mundial de Onchocerca volvulus Índios Yanomami e makiritare (Roraima) Focos do sul Venezuela 100. 000 casos nas Américas!

Onchocerca volvulus -homem é único hospedeiro definitivo - vermes adultos habitam nódulos subcutâneos encapsulados= oncocercomas= por 9 -14 anos Nódulo: 1 -7 vermes geralmente enovelados (localização de acordo com espécie de vetor) - fêmeas adultas: 1000 microfilárias/dia por 2 -4 meses, 3 -4 ciclos/ano (após inseminação macho) - microfilárias vivem de 6 -24 meses, 2 tamanhos Tec. subcutâneo e vasos linfáticos, dia e noite Migração: pele e olho

Ciclo vital de Onchocerca volvulus ♀30 -80 cm ♂3 -5 cm 6 -12 meses! L 3: 0, 5 -1 mm Picada-microfilárias: 10 -15 meses 12 dias, poucas chegam a L 3 L 1

Família Simuliidae Simulídeos ou borrachudos Vetores no norte do Brasil • Simulium guianense • Simulium incrustatum • S. oyapockense • S. roraimense

RESPOSTA IMUNE (? ) Linfócitos não reagem a antígenos do parasita em pacientes com microfilarodermia (RID fraca) Alta resposta de anticorpos, principalmente nos casos de oncodermite localizada (sowda) Ind sem microfilarodermia: forte resposta celular, baixa de anticorpos Fase aguda? crianças Fase crônica: altos Ig. G, Ig. M, Ig. E- proliferação policlonal Ig. E: reação inflamatória aguda Soro favorece aderência de granulócitos a microfilárias L 3 e sua morte (reações inflamatórias locais)

Principais manifestações clínicas da oncocercose “Cegueira dos rios” (5 -60%- Venezuela) “Pele de leopardo” Reação inflamatória às filárias mortas (grande parte)

Onchocerca volvulus- microfilárias Lesões oculares: 30% dos parasitados nas Américas, 85% dos africanos

Oncocercomas-Adultos de O. volvulus Na cabeça de um menino guatemalteco Tumores removidos

Região Amazônica do Brasil – índios Yanomamis

Adultos de O. volvulus Corte de um oncocercoma mostrando secções de vermes adultos Adultos removidos de um tumor

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Diagnóstico da Oncocercose Clínico: nódulos, dermatite, prurido, distúrbios visuais Parasitológico: -Microfilárias em biópsia de pele- o melhor Américas: região superior África: região inferior -Exame oftalmológico (lâmpada de fenda) -Adultos em nódulos -Ecografia- oncocercoma tumor Teste de Mazzotti: DEC e manifestações cutâneas (24 h) Destruição de microfilárias Moleculares: -coquetel 3 antígenos- em teste na África -sondas de DNA- em estudo

Controle e tratamento da Oncocercose Potencialmente erradiacável Sem reservatórios animais Controle de vetores- inseticida e Bacillus OCP (OMS): 750 mil km 2 larvicidas na África Nodulectomia Ivermectina- microfilaricida e suprime liberação de microfilárias, via oral dose única, não tóxica Merck & Co: Prog Doação Mectizan Ivermectina Suramina- macrofilaricida, derivado de uréia, tóxica

Estudo Oncocercose no Equador comunidades hiperendêmicas San Miguel e El Tigre Simulium exiguum- El Tigre S. quadrivittatum- San Miguel Vieira et al.

Eliminação da filariose como problema de saúde pública: -Redução da doença a níveis aceitáveis (fundos limitados) -Eliminação em focos locais (filariose na Coreia e Egito, oncocercose na Colômbia e no Quênia) -Redução da transmissão MDA= mass drug administration Drogas: poucos efeitos colaterais custo/suprimento acessível duração Nem sempre as ideais para tratamento individual, pq não tratam sintomas/doença

Filárias (exceto Loa loa): simbiose com. Wolbachia (ordem Rickettsiales) necessária para fertilidade fêmea, muda da larva, sobrevida dos vermes Tetraciclina (doxiciclina): destrói bactéria

Distribuição geográfica de Mansonella ozzardi Novo Mundo- América do Sul e Central e Antilhas

Mansonella ozzardi Confusão diagnóstico W. bancrofti Fêmea: 6 -8 cm, Macho ? No mesentério e tecido conjuntivo peritonial, tecido adiposo das vísceras Microfilárias no sangue, sem periodicidade Não patogênico? Patogênico? dor articular, frieza nas pernas, adenite inguinal, placas, cefaléia Diagnóstico e tratamento ~filaríase linfática

Transmissor de Mansonella sp= Cullicoides sp Simulium

Loa loa: verme adulto no olho Tabanidae (mutuca) Copas em matas úmidas Larvas no lodo Hábitos diurnos Microfilárias diurnas no sangue Tratamento: DEC

Dirofilaria immitis

Dirofilaria immitis Parasita cosmopolita de cães e gatos e silvestres Vermes: ventrículo direito e artéria pulmonar 23 cm 25 cm 16 cm

Dirofilaria immitis Microfilárias no sangue dia e noite ( noite) Mais de 60 espécies de mosquitos são vetores: Aedes, Culex, Mansonia, Anopheles

Parasita ocasional em humanos Doenças benignas: Dirofilaríase pulmonar ½ assintomática ½ dor torácica, febre, mal-estar Geralmente 1 verme, nódulo inflamatório Dirofilaríase cutânea localização variável, inclusive ocular

Radiografia de tórax Lesão pulmonar secundária em forma de moeda por Dirofilaria immitis em homem adulto. Diagnóstico: microfilárias no sangue Tratamento: Ivermectina Controle: vetor, cães

DROGAS PARA FILÁRIAS Ivermectina: agonistas de GABA, causam paralisia em nematódios. Não age sobre o hospedeiro pq não atinge sistema nervoso central (não atravessa a barreira hematoencefálica) DEC: altera o metabolismo do ácido aracdônico na microfilária e nas células endoteliais do hospedeirovasoconstricção amplificando a adesão endotelial, imobilização do parasito circulante, aderência e a atividade citotóxica das plaquetas e granulócitos Suramina: inibe a glicerol-3 -fosfato desidrogenase