Fibroz chistic aspecte clinice diagnostic screening Designul studiului

Fibroză chistică –aspecte clinice, diagnostic, screening. Designul studiului populational pentru fibroză chistică Simona Dumitra MD, Ph. D

Introducere Fibroza chistică este una din cele mai răspândite boli monogenice recesive și este provocată de mutații în gena CFTR =Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Proteina codificată de această genă controlează secreția glandelor exocrine din numeroase organe, mutațiile determinând îngroșarea secrețiilor și afectarea funcției sistemului bronhopulmonar, sistemului digestiv, reproductiv.

Dorothy Hansine Andersen A descris pentru prima data fibroza chistică in 1938.

Frecvența bolii și transmitere În populația europeană fibroza chistică are o incidență de aproximativ 1/2. 500 nounăscuți, ceea ce ar corespunde unei frecvențe a heterozigoților de 1/25. Boala are o transmitere de tip autosomal recesiv. Riscul de recurență în familie, după nașterea unui copil afectat , este ridicat, de 25%.

Frecvența bolii și transmitere

Genetică moleculară Gena CFTR a fost identificată în 1989. Ea este localizată pe cromozomul 7, în regiunea 7 q 31. 3. Proteina CFTR este o proteină transmembranară care funcționează ca un canal de clor dependent de c. AMP (adenozinmonofosfatul ciclic) și este localizată în membranele apicale celulelor pulmonare, ale sinusurilor, pancreasului, mucoasei intestinale, ale vaselor deferente și ale glandelor sudoripare.

Mutația F 508 del (notată uneori cu ΔF 508) este cea mai frecventă mutație. Frecvența ei este variabilă în funcție de populație, variind între ~90% la pacienții din populațiile Europei de nord și 50% în sudul Europei. Diagnosticul molecular poate fi realizat prin căutarea țintită a mutațiilor frecvente în populația de origine a pacientului sau prin secvențializarea completă a fragmentului de ADN ce conține gena CFTR.

Mecanism fiziopatologic Gena defectivă Proteina patologică blocarea sau funcţionarea improprie a canalelor de clor la nivel celular perturbări ale secrețiilor de la nivelul diferitelor organe si sisteme secreții aderente, vascoase si secreția sudorală bogată in electroliți

Consecințe fiziopatologice Afectarea pulmonară caracterizată prin inflamație cronică și infecții repetate, adesea cu bacterii rezistente la antibiotice. duce la distrugerea țesutului pulmonar și insuficiența pulmonară. cea mai frecventă cauză de deces. Afectarea digestivă determinată de insuficiența pancreatică duce la malabsorbție, steatoree și întârzierea creșterii. Afectarea hepatică poate fi importantă, ciroză biliară determinată de ocluzia canalelor biliare. Afectarea canalelor deferente se manifestă prin agenezia acestora ce duce la sterilitate la aproximativ 95% din pacienți.

Tablou clinic Forma clasică Triada simptomatică Simptome respiratorii = tuse frecventă, iritativă, cu exacerbare nocturnă si la trezire, apoi productivă, paroxistică, cu spută abundentă, cu instalarea pneumopatiei cronice şi a insuficienței respiratorii Diaree cronică cu caracter steatoreic Falimentul cresterii = în ciuda apetitului păstrat si a unui aport nutrițional optim, curba ponderală este staționară sau în scădere.

Tablou Clinic Forma "atenuată" a fibrozei chistice În această formă a bolii afectarea diverselor organe este variabilă: numai afectare pulmonară, afectare pulmonară și digestivă, etc. Absența bilaterală a canalelor deferente se manifestă prin sterilitate

Manifestari clinice in functie de varsta Prenatal ECHO: dilatări ale anselor intestinale, calcificări peritoneale, intestin fetal hiperecogen NN si sugar: ileus meconial, icter prelungit, falimentul creşterii, gust sărat al sudorii, edeme hipoproteice, hiponetremie, alcaloză metabolică, sângerări = deficit vit K, anemie hemolitică – deficit vit. E, deficit de vitamina A, fenomene de wheezing recurent Copil mic - fenomene de bronhoreactivitate, polipi nazali, sinuzite recurente, prolaps rectal, dureri abdominale cu caracter recurent =sindrom de obstructie intestinală distală, deshidratare prin şoc la căldură în anotimpul cald Copil mare si adolescent : hepatomegalie, hipertensiune portală, pancreatite recurente, pubertate întârziată, intoleranţă la glucoză, diabet zaharat insulinodependent

Diagnostic ü Testul sudorii rămâne gold standard-ul de diagnostic. ü Confirmarea se va face prin test genetic –diagnostic molecular. ü Testul genetic se poate extinde şi la membrii familiei, în vederea depistării heterozigoţilor.

Testul sudorii ü ü ü Evaluează concentratia de ioni de clor si sodiu in sudoare. Valori pozitive > 60 m. Mol/l la copii si peste 70 m. Mol/l la adolescenti si adultii tineri; Valori echivoce intre 40 -60 m. Mol/l, caz in care se repetă testul. Test fals negativ poate apare la bolnavii care in momentul testarii prezinta hipoproteinemie sau edeme. Test fals pozitiv poate apare in insuficienta adrenala, displazie ectodermala, boala celiaca, hipotiroidism, diabet insipid, mucopolizaharidoze, infectie HIV.

Testul genetic Este absolut obligatoriu circumstante: tablou sudorii în următoarele clinic caracteristic, dar cu testul la limită sau negativ; clinic necaracteristic, dar cu testul pozitiv.

Alte teste de diagnostic: ü măsurarea diferentei de potential nazal; ü pentru screening neonatal dozarea tripsinei imunoreactive; ü dozarea tripsinei fecale ü coprograma – nivele crescute de lipide neutre; ü echilibrul acido-bazic: alcaloză metabolică hiponatriemică, hipocloremică; hipoproteinemie; anemie carentială; ü radiografia pulmonară: ingrosari peribronsice difuze, distensie toracică cu emfizem, atelectazii segmentare si subsegmentare, opacitati reticulonodulare confluente, bronsiectazii "in buchet " ü spirografia: tulburări respiratorii obstructive cu asocierea componentei restrictive

Elemente de alarmă care impun efectuarea testului sudorii Manifestări sino-pulmonare Tuse cronică Wheezing recurent Pneumonii recidivante Atelectazie cu caracter fugace si recidivant la nn si sugar Infectii respiratorii repetate si trenante –în special cu Stafilococ auriu si Pseudomonas Polipoză nazală Sinuzite recidivante

Elemente de alarmă care impun efectuarea testului sudorii Manifestări digestive Ileus meconial Icter colestatic neonatal Diaree cronică cu steatoree Prolaps rectal recidivant Vărsături inexplicabile Sindrom dureros abdominal recurent Pancreatita recurentă Ciroză si HTP Apendice mucoid infiltrant Invaginatie intestinală recurentă sau la vǎrstă necaracteristică

Elemente de alarmă care impun efectuarea testului sudorii Istoric familial de MV Frati decedati la varsta mică din cauze necunoscute Gust sărat al sudorii Cristale de sare pe tegumente Stationare ponderală sau crestere lentă Sindrom de pierdere de sare Soc de căldură Diateză hemoragică Edeme Fontanelă bombată, cecitate nocturnă = deficit de vitamină A Pubertate întârziată Hipocratism digital

Premizele studiului populational De multe ori pentru confirmarea diagnosticului, copiii si părintii lor, trebuie să meargă la centre situate la sute de km, desi tehnica de diagnostic este simplă.

Premizele studiului populational Se estimează un număr de 1000 copii cu factori de risc si 1000 adulti screenaţi Screningul va fi coordonat de către Clinica de Pediatrie din Arad si efectuat de 2 medici specialişti pediatri. Copiii screenaţi vor proveni din judeţele Arad si Timiş.

Premizele studiului populational Se va face cu ajutorul aparatului Nanoduct.

Pacienti cu factori de risc Timisoara Arad Screenare pentru FC Pacienti cu teste ale sudorii pozitive Szeged Confirmare genetică-diagnostic molecular

„Boala celor 65 de trandafiri” Cystic fibrosis are o pronunție asemănătoare cu cea a expresiei sixtyfive roses. Numele a fost creat de un băiețel care și-a auzit mama vorbind la telefon despre boala lui.

Speranța de viață și calitatea vieții bolnavului cu MV s-au ameliorat semnificativ datorită posibilităților de diagnostic și perfecționării metodelor terapeutice ale bolii. 1970 = 16 ani 2005= 32 ani 2010=40 ani

Multumesc!