FIBROSI CISTICA MODELLO DELLA PROTEINA CFTR DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA

FIBROSI CISTICA MODELLO DELLA PROTEINA CFTR DEFINIZIONE EPIDEMIOLOGIA PATOGENESI MANIFESTAZIONI CLINICHE DIAGNOSI TERAPIA PROGNOSI FATTORI DI RILIEVO PER TRATTAMENTO PAZIENTE FC 1

FIBROSI CISTICA (FC) DEFINIZIONE La Fibrosi Cistica era conosciuta già 2000 anni fa come la «malattia del bacio salato» . La concentrazione di sali nel sudore permetteva alla mamma di percepire il sapore salato che veniva attribuito a questa malattia. Nel 1938 Dorothy Hansine Andersen pubblicò un articolo, "La fibrosi cistica del pancreas e la sua relazione con la malattia celiaca: uno studio clinico e patologico", TUTTAVIA IL GENE DELLA FIBROSI CISTICA È STATO IDENTIFICATO NEL 1989 2

DEFINIZIONE POLMONE DA FIBROSI CISTICA 3

FIBROSI CISTICA (FC) DEFINIZIONE MALATTIA GENETICA RARA GRAVE E MOLTO DIFFUSA GEOGRAFICAMENTE. La Fibrosi Cistica è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva e coinvolgimento sistemico (PATOLOGIA MULTIORGANO), che colpisce principalmente l’apparato respiratorio e intestinale EPIDEMIOLOGIA FC È LA PRINCIPALE CAUSA DI MALATTIA RESPIRATORIA CRONICA NEL BAMBINO ED È RESPONSABILE DELLA MAGGIOR PARTE DELLE INSUFFICIENZE PANCREATICHE NELL’INFANZIA. • INCIDENZA: ≈ 1/2500 NATI VIVI TRASMISSIONE: AUTOSOMICA RECESSIVA • SI STIMA CHE ALMENO 2‐ 4% DEGLI INDIVIDUI DI RAZZA BIANCA SIA PORTATORE DELLA MALATTIA, ≈ 1/25 PORTATORI SANI non studiare !!! Etnia mutaz. ΔF 508 frequenza Afro‐Americani 30% Ebrei Ashkenazi 37% Spagnoli/Italiani 50% Canadesi 70% Caucasici nord americani 76% 4

PATOGENESI IL GENE CFTR CODIFICA PER UNA PROTEINA TRANSMEMBRANA DEPUTATA AL CONTROLLO DEL PASSAGGIO DEGLI IONI Cl‐ (ione cloruro) LE MUTAZIONI A LIVELLO DEL GENE CHE CODIFICA PER L’ESPRESSIONE DEL CFTR PORTANO ALLA PRODUZIONE DI UNA PROTEINA ALTERATA. LA PROTEINA ALTERATA DETERMINA L’AUMENTO DI CONCENTRAZIONE DI IONI CL ‐ ALL’INTERNO DELLA CELLULA , LA QUALE PER COMPENSARE SPOSTA MOLTO SODIO VERSO L’INTERNO. QUESTO PORTA ALLA DIMINUZIONE DELL’EFFLUSSO DI ACQUA DALLA CELLULA. DA CIÒ CONSEGUE CHE POCA ACQUA ESCE DALLA CELLULA E QUINDI È MOLTO SCARSO IL LIQUIDO PERICILIARE. IL BATTITO CILIARE È PERCIÒ INEFFICACE ED IL MUCO, CHE È ANCHE PIÙ VISCOSO, SI ACCUMULA LUNGO LA PARETE BRONCHIALE. NE CONSEGUE UNA OSTRUZIONE DEI BRONCHI ED UNA MINORE ELIMINAZIONE DI BATTERI: CIÒ FAVORISCE L’INSTAURARSI DELL’INFEZIONE BRONCOPOLMONARE E LA TENDENZA AL RIPETERSI DELLE INFEZIONI BRONCOPOLMONARE GENE CFTR LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA 7 >900 MUTAZIONI: ELEVATA VARIABILITÀ ALLELICA ALCUNE DIFFUSE IN TUTTO IL MONDO, ALTRE SONO SPECIFICHE DI ALCUNI AMBITI ETNICO‐GEOGRAFICI 6

FC CATENA DEGLI EVENTI PATOGENESI 7

PATOGENESI È stato osservato che più del 50% dei pazienti affetti da fibrosi cistica presentano una delezione di 3 basi azotate a livello della tripletta 508 del cromosoma 7 determinando la codifica di una forma alternativa di isoleucina anziché di fenilalanina. 9

PATOGENESI 10

MANIFESTAZIONI CLINICHE 11

MANIFESTAZIONI CLINICHE FC MANIFESTAZIONI CLINICHE • infezioni polmonari ricorrenti (malattia polmonare cronica) • insufficienza pancreatica • steatorrea • stati di malnutrizione • cirrosi epatica • ostruzione intestinale • infertilità maschile ANOMALIE DELLA PROTEINA CFTR GENETICAMENTE DETERMINATA Organi riproduttivi RIDOTTA FERTILITA' DISFUNZIONE GHIANDOLE ESOCRINE Ghiandole bronchiali BRONCOPNEUMOPATIA Pancreas CIRROSI ILEO DA MECONIO MALDIGESTIONE Ghiandole mucipare intesinali Vie biliari DIABETE Ghiandole sudoripare ALCALOSI IPOCLOREMICA 12

MANIFESTAZIONI CLINICHE SINTOMATOLOGIA NEONATALE • ILEO DA MECONIO • ITTERO PROTRATTO • MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO ESOFAGEO • DIARREA PERSISTENTE • SCARSO ACCRESCIMENTO A DISPETTO DI VORACE APPETITO • PERDITA DI SALI • TOSSE PERSISTENTE 13

SINTOMATOLOGIA FASE ADULTA forme atipiche MANIFESTAZIONI CLINICHE È POSSIBILE SCOPRIRE DI AVERE LA FC IN ETÀ ADULTA IN BASE ALLA PRESENZA D’INSUFFICIENZA PANCREATICA, CHE PROVOCA MALDIGESTIONE DEI CIBI E MALASSORBIMENTO. I SINTOMI POSSONO ESSERE v FECI ABBONDANTI SFATTE, AD ALTO CONTENUTO DI GRASSI v EPATOPATIA DI VARIO GRADO v broncoirritabilità , asma , bronchiti o broncopolmoniti ripetute, aspergillosi allergica v sinusite e poliposi nasale v infertilità da atresia dei dotti deferenti !!! v PESO SCARSO NONOSTANTE UN’ALIMENTAZIONE ABBONDANTE NELLE FORME ATIPICHE LE MUTAZIONI DEL GENE CFTR RESPONSABILI DELLA MALATTIA SONO SPESSO MUTAZIONI “LIEVI” CHE DANNO SCARSI SINTOMI RESPIRATORI E PERMETTONO UNA NORMALE FUNZIONALITÀ PANCREATICA, ALMENO FINO AD UNA CERTA ETÀ. QUINDI È POSSIBILE CHE I SINTOMI INTESTINALI COMPAIANO SOLO QUANDO IL PANCREAS HA ESAURITO LA SUA CAPACITÀ DI SECERNERE NORMALMENTE GLI ENZIMI ED È STATO OCCUPATO DA TESSUTO FIBROSO, UN PROCESSO TIPICO DELLA MALATTIA E PROGRESSIVO CON IL TEMPO. !! il difetto genetico è presente in tutti i casi fin dalla nascita. !! L’ aspettativa di vita, in genere è migliore nelle forme atipiche rispetto a quelle classiche. SE I SINTOMI SONO PIÙ LIEVI ANCHE LE CURE SONO MENO IMPEGNATIVE 14

DIAGNOSI v DIAGNOSI GENETICA: § ANALISI DEL DNA PER LA RICERCA DI MUTAZIONI DEL GENECFTR SIA PER FASE ADULTA SIA PER FASE PRENATALE (AMNIOCENTESI) v DIAGNOSI POST-NATALE § TEST DEL SUDORE: MISURA LA CONCENTRAZIONE DI CLORO E SODIO NEL SUDORE RACCOLTO DOPO UNA STIMOLAZIONE § SCREENING NEONATALE: DOSAGGIO SU UNA GOCCIA DI SANGUE DELL’ENZIMA PANCREATICO TRIPSINA LA DIAGNOSI PRECOCE (IN TUTTE LE FASI DI VITA) CONSENTE INTERVENTI PRECOCI E QUINDI UN MIGLIORE DECORSO DELLA MALATTIA 15

TERAPIA La terapia è complessa, polivalente, costosa e dura tutta la vita. I capisaldi negli ultimi decenni, che hanno prodotto sostanziali modifiche nella qualità e nella quantità di vita dei pazienti sono stati: Ø la possibilità di controllare almeno parzialmente la flogosi iniziale e l’infezione respiratoria Ø il trattamento costante e aggressivo delle complicanze respiratorie Ø un grosso impegno di fisioterapia e riabilitazione Ø l’uso di enzimi pancreatici ad alte dosi e di estratti vitaminici insieme con un sostegno nutrizionale importante Ø stile di vita: vivere il più possibile all’aria aperta, abitare in ambienti salubri e non umidi, evitare ambienti particolarmente inquinati ed affollati, effettuare molta attività fisica. TERAPIA IN SINTESI ANTIBIOTICI, MUCOLITICI INTEGRAZIONE ALIMENTARE (vitamine + sali minerali + dieta ipercalorica) GINNASTICA RESPIRATORIA TERAPIA GENICA STILE DI VITA 16

PROGNOSI ANNI ‘ 50: 6 MESI ANNI ‘ 80: 20 ANNI OGGI: 40 ANNI PROGNOSI 17

SCHEMA RIEPILOGATIVO 18

FATTORI DI RILIEVO PER TRATTAMENTO PAZIENTE FC I FATTORI DI RILIEVO PER TRATTAMENTO PAZIENTE FIBROSI CISTICA SONO: ü TEAM MULTIPROFESSIONALE QUINDI INTERDISCIPLINARIETA’ ü PROGETTI / PROGRAMMI ü GLOBALITA’ DEL PAZIENTE ü ALLEANZA TERAPEUTICA PZ. E FAMILIARI ü CONTINUITA’ TERAPEUTICA ü COMUNICAZIONE/FORMAZIONE/INFORMAZIONE ü RICERCA SCIENTIFICA E QUINDI SINERGIA CON OPERATORI «CHIAVE» TRA CUI: § infermiere § pneumologo § fisioterapia e riabilitazione respiratoria § oss § nutrizionista § andrologo / ginecologo § geriatra…… 19

FATTORI DI RILIEVO PER TRATTAMENTO PAZIENTE FC «Le figure professionali interessate al trattamento di pazienti con FC è dovrebbero porre la massima attenzione nell’indicare tutte le eventuali condizioni lavorative che possano concausare una evoluzione sfavorevole della patologia ( ad esempio, ambienti lavorativi con presenza di agenti infettivi patogeni, contatto con animali, mansioni di front‐office, turnazioni con lavoro notturno…) od ostacolare le necessità terapeutiche quotidiane del paziente» . LO SVANTAGGIO SOCIALE LE CONSIDERAZIONI ESPRESSE EVIDENZANO COME IL PAZIENTE CON FIBROSI CISTICA, A PRESCINDERE DALL’ETÀ E DALLA VARIANTE GENETICA, SIA DA CONSIDERARSI IN OGNI CASO PORTATORE DI HANDICAP CONNOTAZIONE DI GRAVITÀ. IN PARTICOLARE LA FC HA UN IMPATTO FISIO-PSICOPATOLOGICO IMPORTANTE IN OGNI FASCIA D’ETÀ, perciò per i pazienti con Fibrosi Cistica deve essere esclusa in ogni caso la previsione di revisioni medico-legali. OMOGENEITÀ DI GIUDIZIO NELLE COMMISSIONI MEDICO LEGALI 20

non studiare !!! CURIOSITÀ 21

IPPOCRATISMO DIGITALE associato a varie patologie tra le quali FC CURIOSITÀ •  NGHIE A VETRINO DI OROLOGIO •  ITA A BACCHETTA DI TAMBURO non studiare !!! 22

non studiare !!! CURIOSITÀ I RICERCATORI [1, 2] HANNO DIMOSTRATO CHE LA PROTEINA CFTR NORMALE AGISCE COME RECETTORE EPITELIALE PER LA S. TYPHI, E LE CELLULE CAPTANO MOLTI PIU' BATTERI, RISPETTO ALLE CELLULE CHE ESPRIMONO LA PROTEINA MUTATA. POICHE' LA CFTR ANORMALE SI LEGA DEBOLMENTE ALLA S. TYPHI, I PORTATORI DELLA MUTAZIONE SAREBBERO PROTETTI CONTRO I PROCESSI INFETTIVI DI S. TYPHI, COME LA FEBBRE TIFOIDE !!! È ANCORA UNA IPOTESI SOTTO VERIFICA !!!! 1) Pier GB et al. “Salmonella typhi uses CFTR to enter intestinal epithelial cells”. Nature volume 393, pages 79– 82 (07 May 1998) doi: 10. 1038/30006 2) Van de Vosse E. et al. “Susceptibility to typhoid fever is associated with a polymorphism in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)”. Hum Genet 2005; 3: 13. PMID: 16078047 23

FUNNY MOMENT 24

25