FIBROMIALGIA SME DE FATIGA CRNICA SME DE SENSIBILIDADES

FIBROMIALGIA SME. DE FATIGA CRÓNICA SME. DE SENSIBILIDADES QUÍMICAS MÚLTIPLES Dr. Pablo A. Arnold Llamosas

Influencia Cortical (Stress físico/emocional) acción directa Tóxicos ambientales Área límbica, mesolímbica y corteza pre-frontal Infecciones citoquinas Disfunción de vías regulatorias de los sistemas autonómico, endócrino e inmune

1 – CFS solo: 43. 9 % 2 – CFS/MCS: 23, 7 % 3 – CFS/FM: 15, 8 % 4 – CFS/MCS/FM: 16, 6 Journal: Dynamic Medicine. 2007 May 31; 6(1): 6

Entrevistas telefónicas hechas por los Departamentos de Salud de California (1995; 1996) y Nuevo Méjico (1997) - 6% de los adultos de California y 2% de Nuevo Méjico habían sido diagnosticados de SQM o EA - 16% en ambos Estados dijeron ser “inusualmente sensibles” a los químicos de la vida cotidiana Kreutzer R, Neutra R, Lashuay N. The prevalence of people reporting sensitivities to chemicals in a population-based survey. Am J Epidemiol (in press). Voorhees RE. Memorandum from New Mexico Deputy State Epidemiologist to Joe Thompson, Special Counsel, Office of the Governor; 13 March 1998. Bell IR, Schwartz GE, Amend D, et al. Psychological characteristics and subjective intolerance for xenobiotic agents of normal young adults with trait shyness and defensiveness. A parkinsonian-like personality type? J Nerv Ment Dis 1998; 182: 367– 74. Bell IR, Miller CS, Schwartz GE, et al. Neuropsychiatric and somatic characteristics of young adults with and without self-reported chemical odor intolerance and chemical sensitivity. Arch Environ Health 1996; 51: 9– 21. Meggs WJ, Dunn KA, Bloch RM, et al. Prevalence and nature of allergy and chemical sensitivity in a general population. Arch Environ Health 1996; 51(4): 275– 82.

CRITERIOS DE FIBROMIALGIA - Dolor generalizado - Evolución de un mínimo de 3 meses - Dolor a la presión en un mínimo de 11/18 puntos fibrosíticos - Ausencia de alteraciones analíticas y radiológicas Walfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Fibromyal-gia. Arthritis Rheum 1990; 33: 160 -172

DOLOR FATIGA PROBLEMAS DEL SUEÑO Colon irritable Dolores de cabeza Síndrome de piernas inquietas Alteración de concentración y memoria Hipersensibilidad cutánea Ojo y boca secos Ansiedad y Depresión Mareos Problemas de visión Acúfenos

¿QUÉ CAUSA LA FIBROMIALGIA? • EXISTE ACUERDO EN CONSIDERARLO UN DESORDEN DEL PROCESAMIENTO EN EL SNC • • • Niveles aumentados de Sustancia P en el LCR Bajo flujo sanguíneo en el tálamo Hipofunción del eje HPA Bajos niveles de Serotonina y Triptofano séricos Anormalidades en distintas citoquinas

¿Cómo tratamos la FM? • Reconocer la necesidad de un cambio en el estilo de vida • Médico que acompañe • Manejo del dolor (paracetamol, ibuprofeno, tramadol, bajas dosis antidepresivos –tricíclicos o inhibidores recaptación serotonina-, ketamina, pregabalina, infiltraciones de lidocaína; programa de ejercicios suave) • Manejo del sueño • Soporte psicológico • Otros tratamientos

CRITERIOS DE FUKUDA DEL SFC (CDC 1994) Ann Intern Med 1994; 121: 953 -959 Criterios Mayores. - Fatiga crónica persistente (6 meses como mínimo) o reincidente, inexplicable, que se presenta de nuevo o con inicio definido, que no es el resultado de un esfuerzo reciente, que no mejora significativamente con el descanso y ocasiona una reducción considerable de los niveles preenfermedad de las actividades ocupacionales, educacionales, personales o sociales. - Ausencia de otras causas médicas que puedan explicarla Criterios Menores -Trastornos de la concentración o memoria de corto plazo. - Faringitis. - Ganglios cervicales o axilares dolorosos. - Dolores musculares. - Dolor articular sin inflamación. - Dolor de cabeza de un nuevo tipo, modelo o severidad. - Sueño no reparador. - Fatiga post-ejercicio de más de 24 horas de duración. Caso SFC: El Criterio Mayor más cuatro de los menores.

RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNOSTICO DEL CFS (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 953 -959) Debería excluir un diagnóstico de CFS: - Cualquier condición médica activa que pueda explicar la presencia de fatiga crónica. - Cualquier condición médica previa que pueda explicar la fatiga, que no haya finalizado en forma documentada. - Un diagnóstico presente o pasado de Depresión Mayor con hallazgos melancólicos o psicóticos; desórdenes bipolares; Esquizofrenia, demencias, Anorexia Bulimia. - Abuso de sustancias en los 2 años previos al inicio del cuadro. - Obesidad severa.

RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNOSTICO DEL CFS (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 953 -959) No deberían excluir un diagnóstico de CFS: - Ciertas condiciones que no pueden ser confirmadas por pruebas de laboratorio, incluyendo: Fibromialgia, Ansiedad, Depresión sin hallazgos psicóticos o melancólicos, Neurastenia, Sensibilidad Química Múltiple. - Cualquier condición que puede producir fatiga crónica, pero que está siendo suficientemente tratada. - Cualquier condición que puede producir fatiga crónica, pero cuyo tratamiento ya ha sido completado. - Cualquier hallazgo que por sí mismo no es suficiente para sugerir fuertemente una de las condiciones de exclusión.

CRITERIOS CANADIENSES DEL SFC Journal of Chronic Fatigue Syndrome 11(1): 7 -116, 2003 Presentes en el paciente los síntomas de: - Fatiga - Malestar y/o fatiga post-esfuerzo - Alteración del sueño y dolor Además Persistencia de la enfermedad por un mínimo de 6 meses (Para niños y jóvenes basta 3 meses) Además 2 o más Manifestaciones neurológicas/cognitivas Además 1 o más síntomas de 2 de las categorías: Manifestaciones autonómicas Manifestaciones neuroendócrinas Manifestaciones inmunes.

FATIGA: Grado significante de fatiga física y mental de comienzo nuevo, inexplicada, persistente o recurrente, que reduce substancialmente el nivel de actividades. MALESTAR Y/O FATIGA POST-ESFUERZO: Inapropiada pérdida del vigor físico y mental, rápida fatigabilidad muscular y cognitiva, con malestar y/o fatiga y/o dolor post-esfuerzo y tendencia a la acentuación de los otros síntomas dentro del conjunto de síntomas del paciente. El período de recuperación es patológicamente lento, usualmente 24 hs. o más. ALTERACIÓN DEL SUEÑO: Existe un sueño no reparador y/o se presentan alteraciones de la cantidad o ritmos invertidos o caóticos de sueño diurno. DOLOR: Hay un grado significante de mialgias. Se puede experimentar dolor en los músculos y/o dolor articulaciones y a menudo es de naturaleza generalizado y migratorio. A menudo se presentan significactivos dolores de cabeza de un nuevo tipo, patrón o severidad.

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS/ COGNITIVAS (2 o más) Confusión, deterioro de la concentración y de la consolidación de la memoria a corto plazo, desorientación, dificultades con el procesamiento de la información, catalogación y encuentro de palabras y alteraciones perceptuales y sensoriales – p. ej. inestabilidad espacial y desorientación e incapacidad para enfocar la vista. Son comunes la ataxia, debilidad muscular y fasciculaciones. Pueden haber fenómenos de sobrecarga: cognitiva, sensorial –p. ej. fotofobia e hipersensibilidad al ruido- y/o sobrecarga emocional, que puede llevar a períodos de “crash” y/o ansiedad.

(1 o más en 2 de estas categorías) MANIFESTACIONES AUTONÓMICAS: Intolerancia ortostática – Hipotensión Neuralmente Mediada (HNM), síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), hipotensión postural retardada; vahídos; palidez extrema; náusea y síndrome de colon irritable; frecuencia urinaria y disfunción de vejiga; palpitaciones con o sin arritmias cardíacas; disnea post-esfuerzo. MANIFESTACIONES NEUROENDÓCRINAS: pérdida de la estabilidad termostática – temperatura corporal baja y con marcadas fluctuaciones diurnas, episodios de sudoración, frío y calor; marcados cambios de peso – anorexia o apetito anormal; pérdida de adaptabilidad y empeoramiento de los síntomas con el estrés. MANIFESTACIONES INMUNES: nódulos linfáticos sensibles y/o dolorosos, dolor de garganta frecuente, síntomas similares a la gripe, malestar general, nuevas sensibilidades ante alimentos, medicamentos y/o productos químicos.

HERPESVIRUS Virus de Epstein-Barr (EBV) Herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) Citomegalovirus (CMV) ENTEROVIRUS Coxsackie B RETROVIRUS Virus de la leucemia de células humanas T tipo 2 (HTLV-2)

• ANORMALIDADES HEMATOLOGICAS (CFS) (Rango de % reportados en distintas series) • • • Leucocitosis . . 0 - 21 Leucopenia . . 0 - 26 Linfocitosis (abs/ relativa) . . . 0 - 71 Linfocitos atípicos . . . 0 - 30 Monocitosis . . 0 - 48 VSG elevada . . 0 - 32 [ Modificado de RID 1991; 13 (Suppl 1)]

AUTOANTICUERPOS * FAN * Factor Reumatoideo * Acs. anti-tiroideos * ASMA * Anti- Insulina * Anti- Ins-Rc * Crioglobulinas * Aglutininas frías * VDRL falsa positiva

INMUNOGLOBULINAS * Depresión de subclases (Ig. G-1; Ig. G-3) * Depresión de clases * Síntesis in vitro disminuida COMPLEMENTO * Descenso en ~ 1/3 de pacientes (C 3, C 4, CH 50) * No se reportan enfermedades por IC

CITOQUINAS * Aumento actividad de 2 -5 Adenilato sintetaza * Síntesis in vitro de IFN-g disminuida * Niveles elevados de TNF-a, IL-1 a, IL-2, s. IL-2 Rc

FUNCION LINFOCITARIA * Actividad NK disminuida * ADCC disminuida * Rtas. HSR disminuidas * Rta. linfocitaria a mitógenos disminuida * Aumento de la supresión T de la síntesis de Igs in vitro * Activación de RNAsa-L

FENOTIPO LINFOCITARIO (CFS) * Disminuidos CD 4+ / CD 45 RA * Disminuidos CD 8+ / CD 11 b+ Aumentados CD 8+ / CD 38+ CD 8+ / HLA-DR+ CD 8+ / CD 28+

COMPARACION CON INFECCION VIRAL AGUDA Levy, JA; Clinical Infections Diseases 1994 (Suppl 1): S 117 -20 CFS CD 8+ Inf. viral ag. + ++ CD 8+ / CD 11 b+ Dism. Aum. CD 8+ / CD 38+ ++ ++ CD 8+ / HLA-DR+ ++ ++ Células NK * ++ (* en varios trabajos disminuidas)

ESTUDIOS EN MUSCULO * No elevación de enzimas musculares * No anticuerpos contra Ach-Rc * Atrofia de fibras tipo II (biopsia) * Necrosis o anormalidades en estructuras mitocondriales o tubulares (biopsia) * Duración abreviada de ejercicios, con incapacidad para alcanzar rangos de FC adecuados. Recuperacion: datos variables. (Pruebas de esfuerzo graduado) * Déficit sérico de Acil-carnitina

Tests neuropsicológicos: Déficits en atención, concentración, percepción espacial, memoria verbal. Neuroimágenes: Estudios estructurales (TC; MRI): nada o UBO´S Estudios funcionales (SPECT; PET): cambios en flujo cerebral Neurofisiología: Potenciales evocados sin datos concluyentes

Profile of Mood States Questionnaire (POMS) California Educational and Industrial Testing Service 1971 Sicknes Impact Profile Med. Care 1981; 19: 787 -805 Karnofsky Performance Index Cancer 1948; 1: 634 -656 Composite International Diagnostic Instrument WHO, Geneva 1992

ALTERACION DEL EJE HPA EN CFS Demitrack, MA; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol 73, 1991 ( NIH; 12 h, 18 m) * Cortisol basal disminuido * Excreción urinaria cortisol 24 hs disminuida * ACTH basal aumentada * Prueba de ACTH Dosis mínimas= hiperrespuesta Dosis máximas= hiporrespuesta Dosis intermedias= controles * Prueba CRH: Rta. de ACTH atenuada

TRATAMIENTO ANTIVIRALES * Acyclovir * Ampligen (poly I: poly C 12 U) TERAPIA INMUNOLOGICA * IVIG (Lloyd; Peterson) * IMIG (Du. Bois) * Lentinan (Aoki) * Factor de transferencia

ANTIDEPRESIVOS * Tricíclicos (Amitriptilina) * Atípicos (Fluoxetina) * IMAO (Fenelzina; Moclobenida) PSICOTERAPIA VITAMINAS (C, E, Beta-Caroteno) AMINOACIDOS * Cistina * Glutamina/ Triptofano/ Treonina/ Arginina OTROS

“Sensibilidad Química” Sensación de malestar general, acompañada de 1 o más síntomas: - somáticos (cansancio, dolor de cabeza, mareos, náuseas, dolor muscular y articular) - cognitivos (dificultad en concentración, alteración de la memoria) - afectivos (depresión, ansiedad, irritabilidad) desencadenada por la exposición a bajos niveles de químicos ambientales que la mayoría de la gente encuentra placenteros, neutrales o levemente molestos

NEUROPSICOLÓGICO - Sensibilidad Química Múltiple - Alteración de Atención e Hiperreactividad NARIZ, GARGANTA Y OÍDOS - Trastorno bipolar -Sinusitis - Dolores de cabeza - Pólipos - Mareos -Arritmias cardíacas - Presión arterial alta o baja - Cambio de color manos con el frío (Raynaud) - Rinitis recurrente RESPIRATORIO MISCELÁNEA -Asma -Síndrome de Fatiga Crónica SENSIBILIDAD -Síndrome por implantes QUÍMICA -Síndrome Guerra del Golfo -Disfunción reactiva de vía aérea -Hipersensibilidad al tolueno GASTROINTESTINAL PIEL -Colon irritable -Eczema -Reflujo -Urticaria -Otras erupciones CARDIOVASCULAR ENFERMEDAD TJIEDO CONECTIVO/ MÚSCULO Y ARTICULACIONES -Fibromialgia -Síndrome del Túnel Carpiano - Síndrome Témporo-mandibular -Artritis - Lupus

Visión desde la Teoría Inmunológica • MCS como enfermedad por • No existe correspondencia clínica complejos inmunes • Hipótesis alérgica clásica • Hipótesis autoinmune • Niveles de Ig. E y test cutáneos, con datos no característicos • Sin comprobación hasta el momento

Visión desde la Teoría Toxicológica • Efecto tóxico de una sustancia, igual en todo individuo • Efectos de un químico serían predecibles y reproducibles • Falta de trabajos sobre exposiciones de bajo nivel en el largo plazo • Déficit de sustancias antioxidantes (radicales libres tóxicos, con liberación de mediadores inflamatorios)

El modelo patogénico más aceptado en la actualidad es el de “Kindling” - Bell IR; Miller CS ; and Schwartz GE. “An Olfactory-Limbic Model of Multiple Chemical Sensitivity Syndrome: Possible Relationships to Kindling and Affective Spectrum Disorders” – BIOL PSYCHIATRY, 1992; 32: 218 -242. - Brod BA. “Multiple Chemical Sensitivities Syndrome: A Review” – American Journal of Contact Dermatitis, Vol 7, No 4 (December), 1996: pp 202 -211. - Miller CS. “Toxicant-induced Loss of Tolerance- An Emerging Theory of Disease? ” – Environmental Health Perspectives, Vol 105, Supplement 2, March 1997: pp 445453.

SINDROME DE SENSIBILIDAD QUÍMICA MÚLTIPLE 1. “Los síntomas son reproducibles con la exposición [química repetida]” 2. “La condición es crónica” 3. “Niveles bajos de exposición ocasionan manifestaciones del síndrome [dichos niveles son más bajos que los usual o previamente tolerados]” 4. “Los síntomas mejoran o se resuelven cuando los incitantes son eliminados” 5. “Las respuestas se presentan a múltiples sustancias sin relación química” 6. [Añadida en 1999]: los síntomas implican múltiples sistemas orgánicos (distingue el SQM de órgano-específicas como el asma o la migraña) BARTHA, L. et al. (1999) 1. Multiple Chemical Sensitivity ; A 1999 Consensus 2. Arch. Environ. Health 54: 147 -149 3.

SINTOMAS COMUNES DEL SQM • • • Astenia (más o menos pronunciada) Neuropsicológicos (déficits de atención, cefaleas, mareos, insomnio) Cardiovasculares (arritmias, hiper o hipotensión arterial) Alteraciones respiratorias (asma, síndrome de disfunción reactiva de la vía aérea) Digestivos (dolores cólicos, dispepsia, reflujo, distensión abdominal) ORL (otitis recurrente, sinusitis, sensibilidad aumentada a olores, odinofagia) Dermatológicos (reacciones eczematosas, prurito con o sin rash asociado) Musculoesqueléticos (dolores musculares generalizados, artralgias, síndromes lupus like) Urinarios (síntomas de infección urinaria –con cultivos negativos)

Clasificación epidemiológica de pacientes “sensibles a químicos” Ashford y Miller (1991) • • 1) Habitantes de edificios “cerrados” 2) Trabajadores industriales 3) Miembros de una comunidad contaminada 4) Paciente aislado con exposición heterogénea

XENOBIÓTICO “Cualquier sustancia que interactúa con un organismo y que no es uno de sus componentes naturales. Sustancia exógena; sustancia extraña. ” “ Xenobiótico es ajeno a la vida. Se utiliza este término para las sustancias cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. Deberían degradarse por procesos de oxidación, reducción, fotodegradación solar o biodegradación por microorganismos, pero debido a su estructura inusual, muchos persisten en el ambiente sin alterarse y pasan a ser entonces contaminantes. . . ” “Cualquier producto ajeno al organismo que produce un efecto sobre él. Esta definición no incluye alimentos y algunos autores consideran incluidos los fármacos. ” “Alguna sustancia biológica desplazada de su hábitat normal; un producto químico foráneo para un sistema biológico. Compuesto químico que es ajeno a un organismo vivo. ”