Fertilittsprotektion vor Chemo Radiotherapie Dr med Cornelia UrechRuh

Fertilitätsprotektion vor Chemo- /Radiotherapie Dr. med. Cornelia Urech-Ruh Ph. . D. M. Fahy-Deshe Kinderwunschzentrum Baden 8. 4. 2013

Fertilitätsprotektion: Warum ? • 8% aller Krebspatienten sind jünger als 40 • Sinkende Sterblichkeit an Krebs • Verschiebung des Kinderwunsches ins 4. Lebensjahrzehnt Kinderwunschzentrum Baden: Ø Spermabank seit 1993 Ø Erste Kryokonservierung Ovargewebe 2004 76% der Patienten vor Krebstherapie äusserten einen zukünftigen Kinderwunsch Tschudin at al Human Reprod 2009 Update

Ferti. Save ist eine Kommission der Schweizerischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin Ziele: - Qualitätskontrolle (nationales Register) Prognose (Schwangerschaft, Langzeitrisiko) - Multidisziplinarität - Dokumentation, Einverständniserklärung Pat. - Information für Ärzte und Pat. - Weiterbildungsveranstaltungen - Publikation von Empfehlungen

Fertilitätsprotektion beim Mann Häufigste Diagnosen: Hodentumoren Lymphome Leukämien Knochentumoren Andere Malignome Benigne Erkrankungen 40% 15% 8% 7% 13%

Hodenfunktion • Stammzellen = Spermatogonien = regenerative Reserve des Hodenepithels • Ad (A-dark) Spermatogonien produzieren täglich bis 100 Mio Spermien • Reifungsprozess von Spermatogonie bis zum motilen Spermium: 70 -80 Tage

Samenqualität bei Diagnosestellung ! • Hodentumoren: 63% Oligozoospermie 14% Azoospermie • Lymphome: 45% Oligozoospermie Persistierende Azoospermie abhängig von Cytostatikum/Radiotherapie: • Adriamycin Vincristin, Methothrexat • Cisplatin • Cyclophosphamid • „total body irradiation“ vor Knochenmarkstransplantation 16% 33% 68% >80%

Kryokonservierung von männlichen Keimzellen • Ejakulierte Spermien • Testikuläres Gewebe – Azoospermie – Präpubertät (Stammzelltransplantation)

High Security Straw für Kryopreservation von Zygoten oder Spermien

KSB Installations

Samen Kryopreservation • Samenanalyse • Mischen mit Kryopreservation Lösung (Sperm. Cryo allround) • Einfrieren in Stickstoff Vapour • Lagerung in Flüssigstickstoff

Präparation von Hodengewebe für Kryopreservation

Therapie mit aufgetauten Spermien Abhängig von Qualität ⇒ Insemination ⇒ IVF ⇒ ICSI Therapie mit aufgetautem testikulärem Gewebe: • ICSI

Fertilitätsprotektion bei der Frau • Indikationen • Chancen • Risiken • Methoden • Kosten • Psychologische Aspekte

Fertilitätsprotektion bei der Frau Die ovarielle Reserve als wichtigster Faktor ! Beurteilungskriterien: Alter AMH (FSH, AFC=antral follicle count zu Zyklusbeginn)

Überleben nach Krebs im fertilen Alter (Deutsches Krebsregister) Neudiagnosen / Jahr: • 1‘ 800 Kinder < 15 J 74% überleben 5 J • 10‘ 000 ♀+ ♂ 16 - 35 J • 20‘ 000 ♀+ ♂ 36 - 45 J Überlebenswahrscheinlichkeit aller Altersgruppen: ca. 50% pro Jahr: 1‘ 300 überlebende Kinder 5‘ 000 Überlebende < 35 J 10‘ 000 Überlebende < 45 J

Häufigste Krebsdiagnosen Kinder < 15 J 34% Leukämien 21% ZNS-Tumoren 13% Lymphome Frauen im fertilen Alter: 26% Mamma-Ca ~ 15% Lymphome Autoimmunerkrankungen, rheumatologische Erkrankungen: - Systemischer Lupus erythematodes - Sjögren Syndrom - Chronische Polyarthritis

Chemotherapie und Gonadotoxizität Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz abhängig von: • Chemotherapeutischer Substanz • Dosis • Therapiedauer • ovarieller Reserve vor Therapie Bei Radiotherapie: • Dosis • Lokalisation • Dauer

Ovarielle Funktion nach Chemotherapie (Meiron 1999) Diagnose Ovarialinsuffizienz Akute myeloische Leukämie 15% Hodgkin 32% Non Hodgkin 44% Mamma-Ca 50% Hochdosisradiotherapie vor Stammzelltransplantation 80 -90%

Risikoabschätzung für die Gonadentoxizität verschiedener Chemothrapeutika Sonmezer et al Hum Reprod 2004 Risiko Hoch Mittel Cyclophosphamid Cisplatin Chlorambucil Adriamycin Melphalan Epirubicin Busulfan Procarbazin Nitrourea Stickstoff-Lost Mustin Cytosinarabinosid Ifosophamid Niedrig Unklar Methotrexat 5 -Fluoruracil Vincristin Vinblastin Bleomycin Actinomycin Taxane Oxaliplatin Irinotecan Monoklonale Antikörper Tirosinkinase. Inhibitoren

Beratungsgespräch rasch an spezialisiertem Zentrum Evaluation der Gesamtsituation interdisziplinär: • • Carcinomtyp, Stadium AZ der Patientin Risiko einer Infertilität nach onkologischer Therapie Geplanter Therapiebeginn Reproduktionsmedizinische Therapie darf in keinem Fall die Prognose der Patientin gefährden ! Kinderwunschzentrum Baden Tel. 056 486 36 50 / 51 kinderwunsch@ksb. ch

Beratungsgespräch (w. m. mit Partner, Eltern) • • • Dringlichkeit Kinderwunsch Partnerschaft Anamnese gyn. und allgemein Antikonzeption Alternativen (Eizellspende, Adoption) Risikoabschätzung Ovarialinsuffizienz Risiko Tumorbefall Ovar Erfolgschancen je nach Methode Risiko Hormontherapie, LSC Kombination operativer Eingriffe (Tumorchirurgie, Port-à-Cath, Ovarfreezing) • Kosten (keine Pflichtleistung!) • Psychologische Unterstützung

Beratungsgespräch Klinische Untersuchung: • Ovargrösse, AFC • Pathologie im kleinen Becken Labor: Hep. B, C, HIV, AMH ev. FSH Einverständniserklärungen: • Kryokonservierung • Ferti. Save Register

Fertilitätsprotektion bei der Frau Vor Menarche: Kryokonservierung Ovargewebe (OTB = Ovarian Tissue Banking) Nach Menarche: • Vitrifikation Oozyten • Kryokonservierung Zygoten / Embryonen • OBT Kryokonservierung Ovargewebe • Gn. Rh – Analoge • (Transposition der Ovarien vor Radiotherapie in Kombination mit OTB)

Kryokonservierung von Zygoten (Embryonen) • Ovarielle Stimulation braucht Zeitfenster von mind. zwei Wochen • Feste Partnerschaft nötig • Risiken der hormonellen Stimulation • Begrenzte Anzahl Zygoten • Ev. Kombination mit OTB

Vitrifikation unbefruchteter Eizellen • Zeitfenster mind. zwei Wochen für Stimulation • Kein Partner nötig • Tumorwachstum durch Stimulation? (HR-pos. Mamma-Ca) • Begrenzte Anzahl reifer Eizellen (In-vitro-Maturation IVM experimentell) • Ev. Kombination mit OTB

Eizelle Vitrification(ultraschnelles Einfrieren)

Kryokonservierung von Ovargewebe • Ovar öffnen • Stroma wegschneiden • Kortex in Streifen schneiden (10 x 5 x 2 mm) • Slow-freezing

Prepared ovarian cortex

Hormonelle Stimulation • Beginn bei Zyklusbeginn Tag 2/3 0. 2 mg Triptorelin 10‘ 000 E HCG Antagonist 0. 25 mg/Tag 150 – 300 E Gonadotropine / Tag 36 h * 5 mg Letrozol /Tag - - - - - -- - - Follikelpunktion

Hormonelle Stimulation • Beginn irgendwo im Zyklus 0. 2 mg Triptorelin 10‘ 000 E HCG Antagonist 0. 25 mg/Tag 150 – 300 E Gonadotropine / Tag 36 h * 5 mg Letrozol /Tag - - - - - -- - - Follikelpunktion

• Chemotherapie Beginn: 1 -2 Tage nach Follikelpunktion • Kombination OTB + Kryo Eizellen / Zygoten Beginn mit hormoneller Stimulation sofort nach Ovarbiopsie möglich

Effizienz Kryokonservierung Zygoten Beispiel: • Reife Eizellen 10 • Kryokonservierte Zygoten (70% Fertilisierungsrate) 7 • Anzahl Embryonen nach Auftau (~ 60%) 4 • Implantationsrate ~ 10% • Kumulative SS-Rate ~ 40%

Effizienz Vitrifikation Eizellen Beispiel: • Reife Eizellen • Aufgetaute Eizellen (80%) 10 8 • Implantationsrate / aufgetaute Eizelle ~ 6% • Kumulative SS-Rate 40 -50% Erfolgschancen sind abhängig von: Alter, ovarieller Reserve, AMH (ev. FSH, AFC)

Medikamentöse Therapie mit Gn. Rh-Analog Idee: Down-Regulation Hypophyse soll Teilungsaktivität der Keimzellen und damit Sensibilität gegen Zytostatika senken Metaanalyse Bedaiwy et al Fertil. Steril 2011 Tendenziell weniger Ovarinsuffizienz ! Kritische Punkte: • Aktivierung der Primordialfollikel unabhängig von Gonadotropinen • Atresierate relativ konstant (auch während Schwangerschaft und Stillzeit)

Medikamentöse Therapie mit Gn. Rh-Analog Cave: • Nebenwirkungen • Könnte die hypophysäre Down-Regulation beim Hormonrezeptor-positivem Mamma-Ca die Ansprechbarkeit für Chemo senken?

Geburt nach Autotransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe

Onkologisches Bild (August 2005) • Non-Hodgkin-Lymphom, Stadium IV • Infiltration von • Knochenmark • Schädelkalotte • Dura • Epidura • Therapie: Operation und Chemotherapie

Gynäkologische Interventionen (30. 08. 2005) • Schwangerschaftsabbruch • Kryokonservierung des linken Ovar

Chemotherapie • 6 Zyklen Chemotherapie (Sept-Dez 2005) Inklusive: – Cyclophosphamid – Isofamid • Stammzell-Transplantation (31. 01. 2006) • Komplette Remission

Patientin: 2008 • Anovulation • FSH 18. 3 m. U/ml • AMH 0. 2 g/L • 10 Stimulationen • 0 Schwangerschaft • IVF • 1 Eizelle ( atretisches Zytoplasma), 1 Embryo, keine Schwangerschaft

Ovargewebe Reimplantation (23. 03. 2010) • Auftau von 6 Gewebestücken • Equilibration in 3 Stufen • Patientin schon vorbereitet im OPS

Operation: Ovargewebe Reimplantation Drei V-förmig Inzisionen wurden an der antimesenterialen Grenze des rechten Ovars angebracht.

Operation: Ovargewebe Reimplantation Die Inzisionen wurden unter dem Operationsmikroskop verschlossen.

Operation: Ovargewebe Reimplantation Die Gewebestreifen waren sorgfältig in die Öffnungen eingesetzt, wobei der Kortex in die Ovaroberfläche präzise eingeebnet wurde.

Nachkontrolle • Vier Wochen später • Ein Follikel von 16 mm im Ultraschall • Geschlechtsverkehr empfohlen • Nach zwei Wochen HCG 295 U/L

Nachkontrollen……. . Normaler Schwangerschaftsverlauf 15. 01. 2011 Geburt eines gesunden Knaben (2930 g)

Postpartal Drei Monate postpartal – Ovulatorischer Zyklus – FSH 9. 7 m. U/ml – AMH 0. 2 g/L • 2012: – Spontan schwanger – Abort

Überlebensrate der Primordialfollikel • Nach Kryokonservierung von Ovargewebe: 50 -80% • Nach Retransplantation: 5 -50% • Dauer der Ovarialfunktion nach Retranspl. : 9 -36 Monate

Rezidivrisiko nach Retransplantation • Theoretische Möglichkeit der Retransplantation von Tumorzellen • Bisher kein Fall bekannt • Vorsicht bei: - Leukämien - Borderlinetumor Ovar - Tumor mit hohem Risiko für ovarielle Metastasierung

Kosten Kryokonservierung (geschätzt 2013) Spermien: • ~ CHF 220. - / Probe • Lagerpauschale CHF 600. - / 10 J Eizellen: • Hormonelle Stimulation • Follikelpunktion • Vitrifikation • Lagerpauschale / 10 J Zygoten - zusätzlich: • Laborpauschale IVF/ICSI • Spermaaufbereitung 2’ 900. ~ 1’ 000. ~ 800. ~ 600. - ~ 900. ~ 280. -

Kosten Kryokonservierung (geschätzt 2013) Ovargewebe: • LSC mit Histo ~ CHF 2’ 400. (falls nicht als Pflichtleistung deklarierbar) • Laborpauschale intern CHF 800. • Laborpauschale extern CHF 1’ 000. • Lagerpauschale 10 J CHF 600. -

Fertilitätsprotektion: Psychologische Aspekte Krebs: Lebensgefahr Todesangst Verlust Schmerz, Leiden Trauer Wut Fruchtbarkeit: Zukunft Hoffnung Lebenssinn Weiterleben Freude