FENTIPOS GENTIPOS E MODELOS ANIMAIS DAS DISPLASIAS ECTODRMICAS

FENÓTIPOS, GENÓTIPOS E MODELOS ANIMAIS DAS DISPLASIAS ECTODÉRMICAS HIPOIDRÓTICAS Biologia do Desenvolvimento Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Adriana Almeida, 26990 Cátia Barra, 25771 Biologia Humana

s a i s a l p s Di de o t n e olvim v n e s e d , as o o d p s m o i e t b smo e Distúr m o tes a n , e e r r s o o c s de tecid e l e d s ia patolog

DISPLASIA ECTODÉRMICA Displasia Hidrótica Displasia Anidrótica ou Hipoidrótica (HED) Doença hereditária que acarreta consequências ao nível das estruturas ectodérmicas, afectando, principalmente, cabelos, unhas, pele e dentes.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS HED • • • Não há cura • Tratamentos correctivos ou encobridores de sinais associados à displasia Biópsia da pele História familiar Descamação da pele Idade de erupção dentária Diagnóstico Implantes Dentários Tratamento Perucas

CARACTERIZAÇÃO DA HED Hipodontia • O indivíduo apresenta um menor número de dentes, relativamente ao normal. Hipotricose • Crescimento reduzido do sistema piloso. Hipoidrose • Transpiração anormalmente baixa relativamente ao que é exigido para a regulação da temperatura corporal, causando uma menor capacidade sudorípara.

GENES/TRANSMISSÃO Genes Proteína Transmissão EDA Ectodysplasin-A Ligada ao cromossoma X EDAR Ectodysplasin-A Receptor Autossómica EDARADD Ectodysplasin-A receptor-associated adapter protein Autossómica

DEFINIÇÃO HED Doença genética � Herança recessiva ligada ao cromossoma X Frequência 1: 100. 000 nascimentos “Síndrome de Chirs-Siemens. Touraine”, “Displasia ectodérmica ligada ao X” e “displasia ectodérmica anidrótica”

TRANSMISSÃO POR HERANÇA DO CROMOSSOMA X � Gene recessivo localizado no braço longo do cromossoma X (Xq 11 -21. 1). � Transmissão mais frequente, mas não a única

VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED Nestes distúrbios com padrão recessivo ligado ao cromossoma X, os homens apresentam expressão total do alelo; As mulheres heterozigóticas portadoras do alelo recessivo, apresentam-se clinicamente normais ou levemente afectadas, fenómeno explicado pela inactivação aleatória de um dos cromossomas X no início do período embrionário; Quando as mulheres apresentam-se com expressão total do alelo, pode-se afirmar que apresentam o padrão de herança autossómica dominante ou recessivo.

DESENVOLVIMENTO DOS ÓRGÃOS ECTODÉRMICOS Formação de um espessamento epitelial (placas) Interacções entre o epitélio e mesênquima Células do mesênquima agregam-se sob as placas, que irão proliferar dando forma ao corpo No desenvolvimento da pele e dentes, a placa invagina-se para forma um primórdio: � O primórdio do folículo piloso cresce rapidamente para baixo e encerra um conjunto de células dérmicas que formam a papila dérmica � O epitélio no dente sofre mais dobramentos complexos

MECANISMOS MOLECULARES NOS DIFERENTES TIPOS DE FOLÍCULOS PILOSOS Folículo primário: activação do NF-k. B pelo Traf 6 (activado pelo Edar/Edaradd). Folículo secundário: Edar e Troy actuam sobre o Traf 6 para induzir a activação do NF-k. B. Folículo terciário: Edar e Troy têm funções sobrepostas e podem ser compensadas com outros sinais de outras partes do corpo.

REGULAÇÃO DA MORFOGÉNESE DOS ÓRGÃOS ECTODÉRMICOS Vários factores: � EDARADD � TRAF 6 � TAB 2 � TAK 1 � Complexo IKK

MUTAÇÕES NO GENE EDA

VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED Expressividade: É o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade variável.

FENÓTIPOS Expressividade Baixa Expressividade Intermédia Expressividade Elevada

CONCEITOS: Splicing alternativo: processo pelo qual os exões de um prém. RNA se ligam de maneiras diferentes durante o splicing de RNA. Isoformas: múltiplas formas de uma mesma proteína, com diferenças na sua sequência de aminoácidos.

ISOFORMAS DO GENE EDA Isoformas de EDA podem correlacionar-se com diferentes papéis durante o desenvolvimento embrionário.

MODELOS ANIMAIS Os modelos animais usados para estudar esta doença foram principalmente: Ratinhos “Tabby” e Cães.

MODELOS ANIMAIS Ratinhos “Tabby”: � Fisiologia semelhante à humana � Período de gestação curto Modelo canino: � Estudar o impacto do desenvolvimento da EDA (Ectodisplasina-A) na dentição secundária (uma vez que os cães têm uma dentição braquidonte difiodonte completa, semelhante à dos humanos, ao contrário dos ratinhos que têm apenas dentes permanentes (monofiodonte)

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Na clonagem do gene Rato “Tabby” (homólogo do gene EDA em Humanos) identificou-se: � Três isoformas diferentes na transcrição que codificam proteínas 391, 177 e 220 aminoácidos. � Todos compartilhavam o mesmo exão 1, que apresentou 88% de homologia com os primeiros 132 aminoácidos da EDA Humana.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Demonstrando, assim, que o gene é expresso em dentes em desenvolvimento, mas na epiderme não se encontrou nenhuma expressão correspondente nos tecidos. A partir de Northern Blotting, foi possível mostrar que o gene era expresso em níveis crescentes durante a embriogénese, período em que estas estruturas são afectadas.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Os Ratinhos “Tabby” transgénicos mostraram uma recuperação quase completa do crescimento do pêlo, cumes cutâneos, glândulas sudoríparas e molares. Estes dados forneceram evidências fisiológicas directas que EDA-A 1 é um regulado chave do folículo piloso e glândulas sudoríparas.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Tratamento em Ratinhos “Tabby” prenhes com uma forma recombinante da EDA-A 1, projectada para atravessar a barreira placentária do fenótipo Ta na descendência. Notavelmente, as glândulas sudoríparas também podem ser induzidas por EDA-A 1 após o nascimento.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Pela transcrição comparativa de pele durante o desenvolvimento embrionário do folículo piloso em Ratinhos Selvagens e “Tabby” constata-se proteínas de EDA reguladas envolvidas em quatro vias de sinalização.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Estas incluem: Dkk 4 na via de sinalização Wnt Shh na via de sinalização hedgehog LTB na via de sinalização NFk. B Sosdtc 1 na via de sinalização BMP

MODELOS ANIMAIS: CÃES Os sinais clínicos em Humanos e Cães com XLHED (Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada ao cromossoma X) são praticamente idênticas, incluindo infecções respiratórias frequentes. No modelo canino EDA geneticamente ausente foi compensada por administração intravenosa pós-natal do EDA solúvel recombinante.

MODELOS ANIMAIS: CÃES A doença respiratória em humanos e cães é pensado ser devido a ausência de glândulas da traqueia e dos brônquios, que são uma parte vital do mecanismo de depuração mucociliar. Verificou-se também que apresentam elevada temperatura corporal, provavelmente devido ao défice nas glândulas sudoríparas. Após o tratamento com EDA, a normalização significativa de dentes adultos foi alcançada.

MODELOS ANIMAIS: CÃES A terapêutica não se restringiu ao seu efeito sobre os dentes do adulto, mas também: melhorou o aumento de peso • restaurou os níveis de lacrimejamento prevenindo infecções oculares e queratoconjuntivite seca • induziu a formação de números moderados de glândulas sudoríparas funcionais • melhorou significativamente a depuração mucociliar no tracto respiratório •

MODELOS ANIMAIS: CÃES No entanto, a hipotricose modelada não foi corrigida, muito provavelmente porque a diferenciação pilosa no cão é um evento pré-natal. Estas conclusões têm implicações directas para o tratamento de pacientes Humanos com XLHED, porque o diagnóstico muitas vezes não é feito até após o nascimento, e o tratamento pós-natal ainda pode resultar em melhoria das características clínicas da doença.

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FIM!!!